煎蛋科学第16期：把电影存在DNA上 — 基因编辑和数据存储

第16期，2018年12月2日，基因和电子存储设备

这两个概念听起来没有什么关系，但是听完这一期您肯定就不会这么认为了。最近有个非常火的概念叫做基因编辑，基因编辑就是利用外源手段对遗传物质进行编辑，以达到某种生理变化的目的。目前的第三代基因编辑技术crispr，非常值得一讲，因为由哈佛大学研究出来的这项技术将来有可能获得诺贝尔奖。

我们先来讲讲什么是基因。相信大部分人都知道，自然界的生物，大部分都是使用一种叫做DNA的东西作为遗传物质（PMID: 13054692）。很多时候我们习惯使用英文字母缩写，因为念着方便，我如果念脱氧核糖核酸，这期节目能多出两分钟。大多数DNA都是双链的形式存在，就是两条DNA链并在一块。煎蛋科学是一个非常严谨的文献科普节目，所以当我们用大多数这个词的时候，那肯定有一小部分DNA不是双链，像有些病毒就只有单链DNA，还有可能三链DNA。DNA能够用来当作遗传物质，那肯定得有编码的功能，这个码是什么呢？DNA链是一种高分子聚合物，由4种不同的核苷酸聚合而成，这四种核苷酸主体骨架都是一样的，都是磷酸和脱氧核糖，不同的是碱基，分别是腺嘌呤，胸腺嘧啶，鸟嘌呤和胞嘧啶，英文单词的首字母分别就是我们熟悉的A，T，G，C。这些核苷酸能够聚合成DNA链靠的是磷酸键，而单链能够形成双链，靠的就是这些碱基ATGC之间形成的氢键，A和T之间有两个氢键，G和C之间有三个氢键。氢键英文叫做hydrogen bond。我觉得键这个翻译其实挺奇怪的，机械里面经常使用的键是传递扭矩的，并不能起到连接的作用，英文叫做spline，中文叫键。我们天天使用的键盘通过按键将机械信号转化为电信号，英文叫key，中文叫也键。而原子之间的键不仅传递扭矩，还起到物理连接的作用，英文bond，中文也叫键。这三种键我丝毫没看出哪点有关系。回到刚才说的氢键，我们知道我们周围的大部分物质都是通过化学键连接原子形成分子结构，比如刚才说的磷酸键。化学键非常稳定，上一期我们讲了，需要高温高压才能破坏化学键。氢键并不是化学键，但是在特定条件下会比化学键更稳。

遗传物质光有代码是不行的，还需要执行。DNA最重要的功能在于它的代码能够指导人体执行几乎所有的功能。DNA首先通过转录把遗传信息传递给RNA，叫做核糖核酸，核糖核酸又通过翻译过程将氨基酸有序的排列起来形成有特定结构和功能的蛋白质。我们通常把一段指导合成特定结构或者功能蛋白的DNA链叫做基因。上一期我们讲过，人体内行使功能的蛋白叫做酶，负责调节人体的所有代谢。如果酶发生变化，就会引起体内代谢紊乱，我们熟知的乳糖不耐受，就是有些人喝牛奶就拉肚子，很大部分就是因为缺乏合成乳糖酶的基因。除了功能蛋白，还有结构蛋白，比如我们在吃啥补啥一期中讲过的，人的皮肤实际上就是蛋白，因为人体对蛋白的消化，吃猪蹄根本不美容。有一种血液病叫做镰刀型贫血，患者的红血球长得跟镰刀一样，主要原因是红血球上的血紅蛋白跟正常人不一样，其实也是由于一个基因突变引起的。

既然基因这么重要，那很容易想到我们是不是可以用什么来改变基因。我们高中生物应该就学过限制性核酸内切酶，简称限制酶，可以用来切割DNA片段。这种限制酶最早是从细菌上发现的，细菌用这种方式来抵御外界病毒的侵袭。后来被人类改造，成为了第一代基因编辑工具，锌指核酸酶。目前最新一代的基因编辑工具。同样是从细菌机制演变而来，crispr的效果更好，效率更高而且更便宜。crispr全称太长了，叫做Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats。repeats，这个单词很重要，这是一段重复的序列。细菌遇到外来入侵的病毒的DNA的时候，会先切一段下来放在自己的crispr里面，相当于是病毒的身份证。而这些重复的序列就是把这些身份证隔开的。有了身份证，那就简单了，在crispr序列前面还有个叫做cas9的序列，会编码大量蛋白，把所有跟这身份有关的所有病毒DNA的序列都切掉。这个cas，就是crispr associated的意思，就是和crispr有关联的基因。这个系统的全称叫做crispr/cas9，因为是由crispr存储识别身份证，并由cas9编码的蛋白进行高效精准的切割。当然我们一般就简称crispr。

Crispr这套系统有很多人研究，在2010年前就有一堆文章。哈佛大学的丛乐和张锋的第一篇crispr在人体癌细胞应用文章于13年在顶级综合杂志科学上发表（PMID: 23287718）。这个crispr系统现在已经被很多人使用，大部分人都觉得非常好用，随便举几个例子。我们之前说过癌细胞非常狡猾，通常用药物抑制一个基因的表达，癌细胞会有另外一个基因表达来补位，癌细胞继续快乐生长，所以很多晚期癌症药物都是两种一起用，今年在顶级期刊自然生物技术发表的一篇文章就使用了crispr挨个敲掉指定的两种癌细胞的基因（PMID: 28319085），用来研究基因之间的这种补位作用，对开发癌症治疗的组合药物有重要贡献。同样是来自哈佛大学的crispr这项技术的另外一位鼻祖级学者David Liu刚刚开发了一种利用crispr治疗一种显性遗传的先天耳聋，效果也是非常好（PMID: 29258297），这篇文章也发表在顶级期刊自然上。

我们刚刚说到了基因或者DNA序列存储的是可以遗传的信息，并且能够被人为的编辑，说到这，不知道程序员朋友们有没有对基因特别有兴趣？基因的这些性质，和电脑存储设备太像了。电脑存储方式是二进制的，通过1和0来表示电压高低，这是因为电子元件中的晶体管只能有这么两种状态。我们熟知的整数，浮点小数或者字符串都是用一串0和1的序列来表示的。但是如果用DNA来存储，因为DNA有4个碱基，并且排列更加紧密，所以存储效率高很多。这个效率有多高呢？5年前的技术，1克DNA能够存2000TB的数据，而我们现在使用的稍微大点的比如8TB移动硬盘，都可以当哑铃使（doi:10.1126/science.aal0852）。现在的技术是，如果使用DNA作为硬盘，一个房间的DNA就可以把全世界的数据都存进去。今年早些时候发表在顶级期刊自然生物技术上面的一篇文章（Nature Biotechnology, 36, 242–248 (2018)），通过DNA引物来标记文件地址，实现了数据的快速并且随机读取，这听起来是不是很像指针。如果这个技术能够普及，各大公司也就不需要为了自己的数据中心的选址而头疼了，在地价再贵的地方，厕所还是租得起的。

这么厉害的技术，为什么还没有商用呢？第一是因为，贵。因为商人要考虑经济回报，而科学家可是从来不考虑烧的钱能不能回得来的。使用DNA存储，合成2MB的数据大概需要花7000美元，而把这些数据再读出来，又要花2000美元。所以如果我们想要观看一部电影，就是看个720P的，大概也要花100万美元，也就是600多万人民币。。。有这600万我都能拍部电影，还看什么电影。DNA存储还有个问题是，就是慢。即使你有这个钱，你也不一定能够随时想看电影就能看。合成和读取DNA都是化学反应，目前比较先进的测序仪，读取一个电影也要花好几十分钟，等读好了说不定你又不想看了。但是DNA存储目前确实有个很大的优势，就是稳，跟磁带一样。我们经常听说很多考古学家，对一些古人的骸骨进行DNA鉴定，这之所以能够实现，就是因为DNA这种化学结构非常稳定，存个几千年数据丝毫不会损坏。所以目前DNA存储最好用的地方是在一些不太需要经常读取的数据上面。

今天的节目就到这里，今天我们的节目里出现了很多英文，如果大家对这些英文单词感兴趣，或者对这些文献感兴趣，欢迎查阅节目下方的声音简介，感谢大家收听，我们下期再见！