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杰克船长再次扬起海盗旗帜，开始又一次充满危险的加勒比冒险之旅。在上一集中，可怕的黑珍珠诅咒已经被解除，但杰克船长并没有意识到，有一种更可怕的诅咒已经降临到他和他手下的那些粗野船员身上，这个咒语源自第比斯海的统治者，传说中的戴维·琼斯，他驾驶着让人恐惧的“飞行荷兰人”号快船，在速度与装备上，没有任何船能够超越它。杰克船长因为这个诅咒而欠下琼斯一个血债，他必须赶在最后时限到来之前，找到方法将它解除，否则他会永远背负血债，并且在余生永远成为琼斯的奴隶。当然这还并非是杰克船长的唯一麻烦，他的好友威尔·特纳因为杰克的事被迫取消了他与伊丽莎白的婚礼，并且发现他们又被卷入海盗船长糟糕的坏运气之中，不得不面对巨大神秘的海洋怪物、不友善的小岛土著、打扮华丽的占卜者戴尔玛，甚至还遇到了威尔失散已久的父亲比尔。与此同时，无情的海盗猎手拜克特受东印度公司的派遣，正在四处寻找具有魔力的“聚魂棺”，传说中一旦拥有它，就可以随意控制戴维·琼斯，拜克特希望借助这种邪恶的力量，去消灭所有加勒比地区的海盗，让商人和殖民主义者成为真正的财富掠夺者。
