马里奥与路易RPG3的故事简介：

在和平安稳的蘑菇王国，有一天却突然出现了一种奇怪的病。身体膨胀变大，无法控制不停地来回滚动的可怕疾病“麦塔克洛病”在王国里传染了起来。
看到如此可怕情况的碧奇公主感觉到了事态的严重性，她召唤了各路星星的精灵召开会议寻找对策，最后，马里奥和路易两兄弟决定外出冒险旅行寻找答案。但是这个时候，大魔王库巴出现在众人的面前，因为这次会议没有邀请他参加他于是来到会场大发脾气，并且还想拐走碧奇公主。可是最后在马里奥的保护下，库巴被狼狈地击退了。
泄气的库巴来到了森林深处，他遇到了奇怪的商人，并且从商人手上弄到了一个传闻可以变得很强大的“幸运蘑菇”。
“能打败马里奥？真的么！？”库巴一边半信半疑，一边吃下了蘑菇……
来到了碧奇城堡的库巴借助了神奇蘑菇的力量，将身边所有一切的东西都吸进了肚子里，随后还将马里奥一行人吸了进自己的肚子里……可是这个时候，原本以为自己获得了胜利的库巴发现碧奇公主的城堡被占领了。他连忙回到自己的城堡，发现自己的城堡也被占领了。原来这一切是幕后黑手杰拉克比兹的行径。为了夺回自己的城堡，库巴展开了在蘑菇王国的冒险……
究竟被吸进了库巴体内的马里奥一行人究竟会怎么样呢？蘑菇王国的未来命运究竟会怎么样呢？