《生化危机》游戏系列的开端发生在1998年，但实际上，整个系列剧情的起源是从1960年4月开始的：一个欧洲的世袭贵族家庭亚西福德的第五代继承人爱德华·亚西福德，与他的大学同学奥斯威尔·斯宾塞在非洲旅行的时候发现了一种当地人称为“太阳阶梯”的花朵，其花粉里含有一种能够破坏人体DNA的毒素。两人将这个病毒命名为始祖病毒。爱德华请教了他在大学时候的病毒学教授詹姆斯·马库斯，马库斯对始祖病毒的研究方向提供了非常多的意见。
斯宾塞是这三人中最具野心的一个，心狠手辣，在《生化危机》1代的洋馆建成后，诱骗洋馆的建筑师乔治的一家三口成为了首例人体试验品，之后又在始祖病毒的研究过程中先后害死了爱德华和马库斯，并创立了披着国际制药公司外衣的安布雷拉公司，背地里从事生化武器的研究。
斯宾塞的所作所为间接造就了威斯克、威廉.博肯和“代号：维罗尼卡”的阿莱克西亚兄妹这样的BOSS级人马，在日后影响着整个《生化危机》的剧情走向。
1988年，马库斯对T病毒的研究达到了一个新阶段“水蛭病毒”后，却被斯宾塞所害，最后跟水蛭病毒融合，进入了长达10年的休眠期。同年，威廉.博肯成功研制出强大的生体武器暴君，此后，威廉在1991年发现G病毒，并开始转向到对G病毒的研究。
1992年开始，安布雷拉开始逐渐掌控浣熊市，并把这里作为重点研究基地，买通了当地警察把囚犯送到实验室进行实验。警察局内的特殊战术与救援部队，即S.T.A.R.S.，也被安布雷拉所掌控。
1998年，结束十年休眠期的生物兵器马库斯苏醒，并展开了复仇计划，S.T.A.R.S.部队被任命前往调查，至此，《生化危机》的故事正式展开。
