O药直击Seagen腹地：一场并不意外的意外

欢迎收听安基观察欧耀直击C震腹地异常并不意外的意外。在乳腺癌领域展现出惊人的效果后，IDC药物的呼声越来越高。但这并不意味着IDC药物就没有焦虑时刻，全球最成功的IDC药物之一眼下就遭遇了PD幺的挑战。守类者是2023年全球医药行业最大并购案的主角C针，其ADC药物XRESSS雄踞霍奇金淋巴瘤一线疗法已经多年攻擂者则是百石美式贵宝。作为PD幺的开拓者，欧耀对STRAS所在的市场虎视眈眈。药企之间的竞争不像抛硬币结果是正面或反面的概率一样，胜利的天平永远倾向于实力最为强劲的那一方。如今看来，在这场强者之间的对决中，欧耀笑到最后，的概率越来越大，在2023年的CO大会上，百事美事贵宝公布了欧药联合多有比星。长春碱和达卡巴琴一线治疗霍奇金淋巴瘤的三期临床试验结果。数据显示，相比于ADC药物，XTS联合CDO药联合疗法效果更优。

这也意味着欧药大概率将直击XRESSS腹地PD幺与DC之间的较量并不会因为这一次的对决而一锤定音。随着RDC与PD幺适应症的不断扩张，下一场战争似乎难以避免。某种程度上，两者之间的竞争也只是创新药行业的一个缩影。这些参与者们实力各异，起点不同，路径不同但他们都面临着同样巨大的挑战和不确定的未来。没有人会是常胜将军，也没有人知道挑战者会在何时突然出现。零一雄踞霍奇金淋巴瘤适应症在如今大火的ADC领域，STRAS堪称元老级药物。早在2011年，当二DC领域还处于百废待兴之时，SRESSS就在美国获批上市，用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。对于这些患者来说，SS堪称救世主。

HR患者虽然对化疗及放疗高度敏感，但仍有约5%至10%的患者对于初始治疗无反应。10%至30%的患者在一线治疗达到完全缓解后出现进展或复发当时这部分对化疗。放疗耐药的患者没有其他药物可以选择。XRESSS的问世改变了这一窘境。RESSS由二胎连接子靶向CD三零的善克隆抗体CAC10，M泌毒素三部分形成，其中CD三零是肿瘤坏死因子受体。超家族成员大约95%的HL病例中都存在着CD三零高表达但在正常组织中，CD三零表达相对有限，所以CD三零也成为了对抗HL的理想法典。

在一项善壁二期临床试验中，经过STRAS治疗的102例自体干细胞移植后复发或难治性CHL患者中。我达75%，CR为34%，DCR高达96%。对于无药可治的患者，XRS依然能够展现极为突出的疗效。因此，2011年，FDA根据这一扇壁临床试验结果，批准XS上市，用于治疗HL。这是1977年以来HR领域批准的首个创新药此后围绕着HR领域XS继续拓展适应症。2018年3月20日，FDA批准XS联合VD方案一线治疗FREE期货IV七HL成年患者。XTS在HR领域的地位一举奠定。

在一线治疗晚期，HL领域，除了BVD方案之外，仅有XRESSS联合VD这种治疗方案可选。所以即便患者群体有限，XSTRAS商业化数据依然不差。2022年，C镇与合作伙伴武田这样的XRESSS销售额合计已达14.69亿美元，在全球ADC药物销售额排行榜中位列第二。未来随着XRESSS的适应正继续扩张，销售额大概率将随之上升科RVI曾预测，2024年XTS年销售额将突破20亿美元。成为一款当之无愧的重磅炸弹药物。然而，欧耀的突然闯入击碎了XTS的美梦。第二B杀入XTS主场虽然XTS如日中天，但对于该领域，PD抑志近一直虎视眈眈，从机制上来说，在HL的细胞系中，PDL信号通路异常是肿瘤发生的重要原因。

由于九号染色体特定区域扩增，导致PDL配体表达增加，EBV加的CHL通过EBV编码基因的异常激活而上调PDL幺表达。这些因素导致HL细胞表面具有极高表达的PDL幺受体可以与T细胞表面的PDL相互结合。释放出我市自己人的假信号，使得肿瘤细胞成功逃脱人体免疫喂食T细胞的追杀。由于PDL幺受体表达量极高因此通过PD抑制剂阻断该信号通路的效果也会极为突出，所以HL也成为最有可能获益于PD抑制剂治疗的淋巴瘤。我们也能看到，包括排安普利善抗，卡瑞丽珠善抗在内的不少PD抑制剂都成功拿下了后线治疗HL的适应症。但是在想象空间更大的一线治疗HR领域暂无挑战成功者。眼下这一意识或将被欧药改写。

2023年SCO大会上，百石美式贵宝公布了名为盖S1826的三期临床试验结果，这是一项有史以来规模最大的HL研究。在这项试验中，试验组ANDVD接受了多柔比星长春碱和达卡巴琴欧药的联合治疗而在对照组BVVD中。欧耀被替换成了XSTRAS。试验结果显示，相比于BVIVD组合疗法，LVD组合疗法能够将HL患者进展或死亡风险降低52%。在治疗一年后，LVD组PFS率为94%，而在BVIVD组中，这一数字为84%在安全性方面。NVD组看起来也更具优势。

BVIVD组中停药率达到22%，但NVD组仅为11%。BVVD组出现了十一例患者死亡事件，其中七例死亡与药物毒性相关。而在NVD组，患者死亡仅有四例，其中三例与药物毒性相关。更好的疗效与安全性都使得欧药职工XSTRAS的腹地跻身一线治疗HL的阵营。零三挑战者与被挑战者当然了，结局究竟如何，还有待时间揭晓谜底。如今，欧药在一线治疗HL的优势还局限于PFS获益经标准OS的数据尚未出炉，而在临床试验中，PFS的获益并不总是都能转换为OS优势。所以欧阳能否在一线治疗HL领域彻底打败XSTRAS，还需要等待更多的数据才能下定论。但无论如何，对于XRESSS而言，一个不能忽视的对手已然出现在HR领域建造的壁垒开始出现裂痕。不过，XS在HR领域的处境同时在说明不断上升的DC药物研发热潮也会遇到挫折。

过去一段时间里，随着第三代的DC药物DS八二零幺在多个领域刷新了DC药物的天花板。使了不少人对于DC药物的期待极高不管是BIG FROM还是BITEC，都在用DC武装自己，IDC药物开始向多个不同的癌种试探。不少人都抱着这样的希冀，DS八二零幺在乳腺癌领域的所向无敌之姿能够被其他DC重演。但现实是，IDC并不能在每一个领域都所向披靡，比如在血液流领域，IDC便显得力不从心。先是葛兰素时克的BRIP临床失败而退世接着又是阿斯利康的LUMAXCD因疗效和副作用问题商业化无解而黯然退出市场。这一次IDC在霍奇金淋巴瘤的遭遇，更进一步说明了IDC药物并不是无往而不胜的。对于药企来说，当下的DC赛道越是火爆，就越是要理性，通过理性的判断和足够的耐心，一步一个脚印向前探索，最终找出和DC的最佳作用。

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