第三节 急进性肾小球肾炎（上）

大家好，我是会飞的鱼。今天我们继续学习。第三节急进性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎简称急进性肾炎，是指在血尿，蛋白尿，高血压和水肿等急性肾炎综合征的基础上。肾功能迅速的下降，数周内进入肾衰竭。早期出现少尿或无尿，其肾脏病理类型为新月体肾炎。随着陆续发现部分的急进性肾小球肾炎患者抗肾小球基底膜抗体阳性，或和抗中性粒细胞胞浆抗体即安卡阳性。从而证实本病是一组病因不同，具有相似临床和病理特征的免疫炎症性肾小球疾病。

1988年，COSER根据免疫病理学特点，将急进性肾小球肾炎呢分为三型，分别为抗基底膜抗体型免疫复合物型和寡免疫沉积型并沿用至今国外报道。急进性肾小球肾炎在肾小球疾病肾活检病例当中呢，占2%到5%，国内报道占百分之1点6分之三。因为并非所有的急进性肾小球肾炎的患者都有机会接受肾活检，所以其实际的患病率呢，很可能被低估。发病机制一概述对急进性肾小球肾炎发病机制的研究呢？最早始于动物模型试验，1934年的抗肾抗体肾炎模型，即用一种动物抗肾皮质血清建立的兔大鼠抗肾抗体肾炎模型。1962年的抗基底膜肾炎模型，用羊自身抗基底膜抗体建立的羊抗基底膜肾炎模型即1967年的GOOD综合征动物模型。用注入一种抗基地膜抗体的方法在松鼠，猴体内制作的GOPSTER综合征模型都确立抗基底膜抗体在苯病中的致病作用。随着COSER免疫病理分类法在临床的应用，对本病发病机制的研究从一型及抗基底膜抗体型逐渐扩展至二型。

免疫复合物型和三型寡免疫沉积型，研究水平也从早期的整体器官水平转向细胞水平，单核巨噬细胞，T淋巴细胞，B淋巴细胞，肾小球固有细胞等。目前更深入到分子水平，生长因子，细胞因子，颠覆因子等。但是，对本病的确切发病机制仍未完全阐明。急进性肾小球肾炎在病因学和病理学上有一个显著的特征，即多种不同病因却拥有一个基本相似的病理类型。表明本病起始阶段有多种途径治病，最终可能会有共同的环节导致肾小球内的新月体形成。研究表明，肾小球毛细血管壁损伤，也就是机体膜断裂是新月体形成的关键环节。基底膜断裂裂孔使得单核巨噬细胞进入到肾小囊囊腔，纤维蛋白与南腔聚集，刺激南腔壁壁层上皮细胞增生，从而形成了新月体。进入囊腔的单核巨噬细胞在新月体形成的过程当中起着主导的作用，具有释放多种的细胞因子，刺激壁层上皮细胞增生，激活凝血系统和诱导纤维蛋白沉积等多种的作用侵月体最初是以细胞的成分为主。

除单核巨噬细胞及B层上皮细胞以外呢？近年证实，藏层上皮细胞即足细胞也是细胞新月体的一个组成成分，随后演变成为细胞纤维性新月体，最终变成纤维性新月体。新月体纤维化也与肾小囊囊壁断裂密切相关。囊壁断裂可以使肾间质的成纤维细胞进入到囊腔，产生一型和三型胶原。间质胶原促进新月体的纤维化。肾小球毛性血管壁损伤，基底膜断裂的可能机制如下所述，一，体液免疫抗基底膜抗体IGG直接攻击基底膜的四型胶原蛋白阿尔法三链循环或原位免疫复合物沉积在肾小球毛细血管壁或细膜区。均可以激活补体，吸引中性粒细胞及激活巨噬细胞，释放蛋白水解酶，造成基底膜损伤和断裂。20世纪60至90年代，体验免疫一直是本病发病机制研究的重点，在一型和三型的急性性肾小球肾炎中也得到了体验免疫的作用。

近年来，随着安卡的发现，同样证明了三型急进性肾小球肾炎可以由MPO安卡所致，说明体验免疫在急进性肾小球肾炎的发病机制中发挥了重要的作用。二，细胞免疫1979年报道了十六例肾小球无免疫沉积的急进性肾小球肾炎患者。1988年，COSER对急进性肾小球肾炎疾病进行了分行时直接提出了第三种类型，即肾小球无抗体沉积型，并认为其发病机制可能与细胞免疫或肾小管炎相关。1999年，在十五例三型急进性肾小球肾炎患者的肾小球中证实了活化T淋巴细胞，单核巨噬细胞和组织因子的存在，获得了细胞免疫。在急进性肾小球肾炎中起到了重要作用的依据近年研究发现在三种类型的急进性肾小球肾炎当中。细胞免疫均发挥了重要的作用三，炎症细胞中性类细胞可以通过补体系统活化成分C三，AC五A的化学趋化作用，FC受体及C三B受体介导的免疫粘附作用及毛细血管内皮细胞损伤释放的细胞因子如白细胞粘附因子而趋化到并聚集于毛细血管壁受损的地方。释放蛋白溶解酶活化氧和炎症介质从而损伤毛细血管壁。侵月体内有大量的单核巨噬细胞，其浸润与化学去化因子，粘附因子及古桥蛋白相关。

巨噬细胞既是免疫效应细胞，也是炎症效应细胞。它可以通过自身杀伤作用破坏毛细血管壁，也可以通过产生大量的活性氧蛋白，溶解酶以及分泌细胞因子而损伤毛细血管。它还能够刺激B层上皮细胞增生及纤维蛋白的沉积，从而促进新液体的形成四，炎症介质在本病中，淋巴细胞，单核巨噬细胞，中性粒细胞，肾小球的固有细胞，细膜细胞，上皮细胞及内皮细胞均可以释放各自的炎症介质。他们在急进性肾小球肾炎的发病过程当中呢起到了重要的作用。炎症介质包括五体成分，白介素，生长因子，肿瘤坏死因子，干扰素，细胞粘附因子，缺化因子，活性氧，一氧化氮，花生四烯酸环氧化酶代谢产物，止氧化酶代谢产物，血小板活化因子等炎症介质具有网络性。

多效性和多元性的特点，作用时间短且有局限性，多通过相应受体发挥致病效应。综上所述，在急进性肾小球肾炎的发病机制当中，致肾小球毛细血管损伤，基底膜断裂的过程既有免疫机制参与。也有炎症机制参与，对各种炎症介质的致病作用进行深入的研究，将有助于从分子水平阐明本病发病机制。也能够为本病的治疗提供新的思路和线索二，研究进展近年来，急进性肾小球肾炎发病机制的研究进展迅猛。本章节重点介绍抗肾小球基底膜病及安卡相关小血管炎引起的新月体肾炎。首先，第一个抗肾小球基底膜抗体介导的新月体肾炎一，抗原表位抗肾小球基底膜抗体。主要识别四型胶原。

四型胶原由阿尔法一至阿尔法六链组成，三条阿尔法链形成固定的三螺旋结构，包括阿尔法一一二，阿尔法三四五和阿尔法五五六三种形式。肾小球和肺基底膜内主要是阿尔法一一二和阿尔法三四五两个阿尔法三四五的非胶原区头对头相互交联形成了六具体结构已知抗肾小球基底膜抗体的靶抗原为四型胶原。阿尔法三链的非胶原区一即NC一区即二法三四NC一。它有两个抗原表位为EA氨基酸序列十七杠31，即EB氨基酸序列127杠141。今年发现，阿尔法五四NC一也是抗肾小球基底膜抗体的靶抗源，其自身抗体同样可以引起抗肾小球基底膜病。在正常的六具体结构当中，投对头交联的阿尔法三四NC一通过新发现的SN件牢固结合抗原表位隐藏其内。并未暴露于六聚体的表面，故不会诱发抗肾小球机体。

膜抗体在某些外界因素的作用下，如震波碎石，呼吸道，吸入碳氢化合物或香烟有可能打开SN键。从而使得隐蔽的抗原表位暴露，诱发针对肾小球基底膜的自身免疫反应二，抗体低度与抗体的亲和力抗肾小球基底膜抗体主要为IGG一大型91%其次是IGG四亚型73%IGG四亚型激活谷体的能力较差。因此在本病中的致病机制有待进一步的研究。研究显示，看肾小球基地膜抗体的亲和力和低度与疾病的病情及预后相关。抗体的亲和力越高，锌液体比例越高，肾损伤的也就越重。

其中，识别抗原表位BB的自身抗体的低度与疾病严重度及愈后密切相关。此外，今年在正常人的血清中分离纯化了天然抗肾小球基底膜抗体，其亲和力和低度均较抗肾小球基底膜抗体病患者的自身抗体低。且主要为IGG二亚型及IGG四亚型。这种天然抗体与致病抗体之间的关系值得深入的研究。三，细胞免疫动物实验模型研究显示，在缺乏抗肾小球基底膜抗体的条件下，将致敏的T细胞注射到小鼠或者大鼠体内。小鼠或大鼠均会出现无免疫球蛋白沉积的新月体肾炎。

阿尔法三四NC一中的多态序列PCOL二法三二八杠四零多泰和新发现的P十四二法三一二七杠一四八均能使得T细胞致敏。动物实验还显示，CD四T细胞特别是TH一和TH十七细胞是致新月体肾炎的重要反应细胞。近年CD八T细胞也被证实为另一个重要反应细胞。给WKY大鼠腹腔注射抗CD八单个种抗体，能有效地预防和治疗抗肾小球基底膜病，减少肾小球内抗肾小球基底膜抗体沉积及新月体的形成对抗肾小球基底膜抗体病患者的研究还显示。CD四，CD25调节T细胞能在疾病开始的三个月内出现，从而抑制CD四T细胞及CD八T细胞的致病效果。四，遗传因素抗肾小球基底膜病的发病与主要的组织相容性复合物MHC二类分子基因相关。1997年在西方人中发现LADRBE一五及HLADRBE零四基因违抗肾小球基底膜病的易感基因RHLADRBE零七零一及HLADI BE101则为保护性基因。近年发现，我国抗肾小球基地膜病的主要易感基因为HLA DRBE1501，且编码HLADR贝塔依链第十一味氟氨酸和第十三味精氨酸决定了其致病危险。二，抗中性粒细胞胞浆抗体相关性新月体肾炎一自身抗体近年对安卡的产生及其机制有了较清楚的了解。

感染释放的肿瘤坏死因子阿尔法及白介素一等促原因子能够激发中性粒细胞，使其胞质内的髓过氧化物酶及蛋白酶三转移至包膜。安卡的FAB二段与细胞膜表面表达的上述把抗原结合，而FC段呢，又与其他中线粒细胞表面的FC抗体结合。致使中性粒细胞激活。激活的中性粒细胞能够高表达粘附分子，促使其粘附于血管内皮细胞，还能释放活性氧及蛋白酶，包括P二三损伤内皮细胞导致血管炎的发生二。补体近年研究发现，补体活化在本病的发病机制中发挥了重要的作用。在患者血循环和肾脏局部均发现了补体旁路途径活化的证据，特别是补体活化产物C五A与其受体C五A二的相互作用。可能是其发挥致病作用的关键，也是潜在的治疗靶点。

三，遗传因素对安卡相关性小血管炎患者易感基因的研究显示，PR三安卡阳性的小血管炎与HLADPB一编码阿尔法一抗胰蛋白酶的基因和编码PR三的基因密切相关。而MPO安卡阳镜的小血管炎则与HLADQ密切相关。近年发现，国人MPO安卡阳性的小血管炎主要易感基因为DQA10302和DQBE10303。且编码HLADRR法链第106位门东氨酸决定了其易感风险。总之，对于急进性肾小球肾炎发病机制的研究，尤其是在免疫反应及遗传基因方面的研究进展很快。应该密切关注。