樊龙开门逃走之后，被朱燮元的伏兵四面围住，任樊龙如何凶悍过人，也只能束手就擒。朱燮元接着攻克重庆，移兵去攻打泸州。奢崇明父子弃城逃走，直奔遵义。遵义本来已经被贵州兵收复，不料安邦彦竟揭竿而起，响应奢崇明。贵州兵都被调去攻打安邦彦，遵义空虚，只剩下推官冯凤雏居守。奢崇明父子忽然来到遵义，冯凤雏无兵无粮，如何防守？当即被奢崇明父子攻陷，这位冯推官只好杀身成仁了。奢崇明攻破遵义后，留下儿子奢寅以及部下尤朝柄、杨维新、郑应显等人防守，自己率兵返回永宁。
安邦彦是宣慰使安尧臣族人的儿子，安尧臣病逝之后，他的儿子安位继承了爵位。因为年龄还小，就由安尧臣的妻子奢社辉负责管理事务。奢社辉是奢崇明的妹妹，曾经与奢寅因为争地而结下仇恨，从此互不通问，安邦彦却奢崇明一直都有往来。奢崇明作乱之后，安邦彦就挟持奢社辉母子投奔奢崇明，自称“罗甸大王”，还纠集各部的头目安邦俊、安若山、陈其愚、陈万典等人攻陷毕节。后又分兵四路，西破安顺、沾益；东下瓮安、偏桥。安邦彦还亲自率领水西部众，直逼贵阳。贵阳城里也出了一个“朱燮元”，那就是巡抚李枟。他本来已经卸职，听说敌兵前来，便将重担扛上肩头，与巡按御史史永安、提学佥事刘锡元等人严防死守。考虑到城大兵薄，便由刘锡元督促城中的壮丁登城防守。安邦彦率众攻城，城上矢石齐下，令他无机可乘。安邦彦见急攻不行，就沿城筑下栅栏，打算久围下去，以断绝城中的粮饷。城里的人先是吃糠，接着吃草根、啃树皮，再接着就吃死人的肉，最后连尸体都被吃完，只好杀食活人，知县周思稷甚至自杀饷军。幸好人心坚固，到了这种地步，全城将士百姓还是以城为重，视死如归。
朝廷那时候只关注辽东的事情，无暇兼顾。新任的巡抚王三善在平越募兵，对将士毅然说道：“省城危急万分，我们再不支援，一旦失守，我们定会坐罪。与其被处死，还不如去和敌人打一仗，或许还能生还。”将士们齐声赞成，于是分三路进兵。何天麟、杨世赏等人左右并进，王三善与向日升从中路直抵新安。新安距贵阳只有几十里。王、向二人在新安大战一场，杀败敌将阿成，乘胜支援贵阳城。
安邦彦听说官军的援兵到来，不禁手足无措，踌躇了半天，才对部众说：“我亲自调兵，与他决一胜负。”说完便离开了。贼兵等了很久都没有安邦彦消息，官军那边却已经杀到，声势如同山崩地裂一般，敌营纷纷瓦解。贼将安邦俊胸口中了一弹，当即毙命。贼众顾命要紧，四散奔逃。官军直达城下，高声喊道：“新任的巡抚到了！”城中的官兵百姓齐声欢呼。贵阳被围困了十几个月，城中原来有百姓十几万人，到最后只剩下几百人，还在拼死守卫。这一仗全靠李枟以及史永安、刘锡元等人。过了几天，左右两路的部兵才赶来，又过了几天，其他地方也有官军的援兵赶来，李枟这才离职而去。
当时，朱燮元已经升任四川总督，兼兵部侍郎，决定再次大举讨贼。他对将士们说：“官兵与永宁的贼兵相持已久，不能得胜，无非是因为贼合我分，贼逸我劳。现在准备撤去各地的防守，一起围剿永宁，成败就在此一举了。”秦良玉首先点头，其他将领也拱手听命。于是朱燮元命副将秦衍祚等人攻打遵义，自己带着大军进军永宁。奢寅从遵义回来支援贼兵，带着樊虎等人前来迎战，被朱燮元杀得丢盔弃甲。奢寅身负重伤，仓皇逃走，樊虎伤重而亡。朱燮元攻破青岗坪后，进军永宁城，一鼓齐上，生擒了贼将周邦泰等人。只是奢崇明再次逃脱，跑到了蔺州城。罗乾象率兵穷追过去，朱燮元替他做后援。途中接到罗乾象的军报，说奢崇明山穷水尽，已经逃到水西、龙场一带，并向安氏借兵，准备报复官军。朱燮元长驱直入与罗乾象会师，然后向蔺州进发。这时探子来报，安邦彦出兵两路来帮助奢氏，一路直奔遵义，一路去攻永宁，已经渡过赤水河，向狮子山来了。朱燮元命罗乾象攻打蔺州，自己到狮子山截击贼兵。罗乾象用火炮猛攻城池，蔺州城随即拿下。奢崇明父子又逃到龙场去了。朱燮元赶到芝麻塘，将安氏的部下一举击退，接着进兵龙场。奢崇明已是惊弓之鸟，不战而逃，竟连妻子和弟弟都来不及带。官兵将他的妻子安氏、弟弟奢崇辉一并擒住，接着四处寻找奢崇明父子的下落。后来听说奢崇明父子相继逃到水西，朱燮元认为有王三善在，不想抢功，就没有追过去。
那时，王三善正会师六万进攻水西，连战连捷，接着渡过渭河，直达大方。安邦彦逃入织金，安位和他的母亲奢社辉逃到火灼堡。王三善就给安位母子写信，让他们速擒安邦彦以及奢崇明父子，然后请旨赎罪。安位母子惊慌失措，担心王三善未必肯兑现诺言，就特意派人赶赴镇远，到总督杨述中那里乞降。杨述中当即允许，给王三善写信，让他撤兵。王三善认为元凶未除，不如边抚边剿。杨述中却一意主抚，彼此争论不下，反而将军务搁置起来。
安邦彦得知情况后，日夜聚兵，勾结了四川的乌撤土目安效良作为外援，并与陈其愚商议，让他诈降王三善。王三善见了陈其愚，一开始还非常怀疑，没过多久便被他蒙骗，认为他诚实可靠，还将他引作参谋。陈其愚说安邦彦远逃，不如撤回贵州。王三善连战连捷，不免骄傲自负，而且粮食将要吃完，就采纳了陈其愚的计划，率兵东归。陈其愚请兵断后，王三善答应下来，让各队的兵马陆续先发，自己与副将秦民屏等人徐徐跟在后面。哪知陈其愚早已报告了安邦彦，让他发兵去追。安邦彦的兵马到达之后，陈其愚又密派心腹，去禀报王三善，说自己遇到贼兵，请速速回头支援。王三善返马相救，远远看见陈其愚跃马奔来，还以为他被贼追赶，急忙出马相救。说时迟，那时快，陈其愚直奔过来，故意策马扬鞭，竟然将王三善的坐骑撞翻。王三善从马上跌落下来，知道事情有变，立即将帅印扔给亲兵，自己抽出靴子里的短刀想要自刎。陈其愚想生擒王三善，便下马夺刀，王三善怒骂不止。偏偏贼兵大至，围拢上来，将王三善杀死。秦佐明等人突围逃走。贼兵并力追赶，多亏前行的将校回马迎击，才杀退贼兵。监军御史傅宗龙听说王三善被杀，立志复仇，带着几百名壮士偷偷跟在陈其愚的后面。陈其愚正得意，嘴里还唱着蛮歌，不防傅宗龙赶到。一声哨响，乱刀齐起，立即将陈其愚斩落马下，连人带马砍成数节。傅宗龙割下陈其愚的首级，扬长而去。
朝廷听说王三善被害，就改任蔡复一为总督。蔡复一派总兵鲁钦、刘超等人攻打敌人的老巢织金。织金四面环山，树木茂密，向来有天险之称。鲁钦、刘超两军凿山开道，攀藤穿洞，花了好几个月的时间才到达织金。途中遇到几千贼兵，官兵努力拼杀过去，贼兵大败，相继逃散。官兵捣入贼兵巢穴，发现是一座空寨，四面搜觅了很久，也不见有安邦彦的踪迹，只好下令退兵。哪知刚行了一程，山涧里忽然有贼兵左右奔来。鲁钦知道大事不妙，慌忙整军对敌。怎奈山路崎岖，贼兵轻车熟路，官兵却是路途生疏，不禁心慌意乱，不一会儿工夫，就被贼兵打散。鲁钦等人急忙寻找归路，边战边走，好不容易杀出险境，手下的士兵已经死了六七成。蔡复见鲁钦大败而还，只好上疏辞职。朝旨特授朱燮元为兵部尚书，总督云、贵、湖、广、川五省军务，驻扎遵义。
这个时候乌撤土目安效良向南攻入云南，纠集蔺州、水西、乌撤三个部落占据沾益。云南巡抚闵洪学急忙派副总兵袁善、宣抚使沙源等人在沾益城下血战，相持了五天五夜，屡出奇兵破贼，安效良才无可奈何地离开。朱燮元本想去支援云南，后来得到捷报，便放下心来。没过多久，察探到了水西的贼情，于是准备三路进攻：一路攻打云南，一路攻打遵义，一路攻打永宁。永宁的贼将是奢崇明的儿子奢寅。朱燮元对将士说道：“奢寅是最大的逆贼，此贼不除，西南绝无宁日！我要设计除掉他。”将士们纷纷请兵前去围剿，朱燮元说：“且慢！如果能不动一兵一卒，除掉此贼，那不是更好吗？”诸将不知道他要用什么计谋，也不敢多问。只见朱燮元按兵不动，每天只派几名将校出去办事。过了十几天，才拨了一千人去迎接降将。降将赶来后，当即呈上首级一颗，正是奢寅的项上人头。原来这奢寅既凶狠又好色，看见附近的番妇稍有姿色，马上强行占有。遇到豪门富室也是尽情勒索，稍不服从者，立即将其杀害。部下的士兵朝不保夕，因此都有变节的心思。其中一个叫阿引的部下曾经受过奢寅的鞭笞，一直怀恨在心。朱燮元得知后，就派总兵李维新诱他降顺，并歃血为誓。谁知事情竟被奢寅察觉，就让左右将阿引捆去，拷问了好几次，还用刀子刺穿他的左脚。一直打了一天一夜，阿引宁死不肯承认，这才将他释放。阿引受到这般折磨，怎么肯善罢干休？凑巧同党苗老虎、李明山等人与阿引是莫逆之交，都替他打抱不平。阿引就将他们引为同谋，只是苦于脚伤，不便行事。苗、李二人自愿担当此任，商议好之后，专门等着机会下手。
一天晚上，奢寅与部下痛饮，传入几个蛮女陪酒。从午时一直喝到申时，喝得酩酊大醉。等他熟睡之后，苗老虎假装去替奢寅盖被子，见他鼾睡不醒，就拔出佩刀，朝着奢寅胸口刺去。李明山乘机进去帮忙，眼见着这位恶贯满盈的罪魁祸首，肠破血流，霎时毙命。苗老虎割下他的脑袋，与李明山逃出帐外，然后又带上阿引，前来投奔官兵。
朱燮元设计诛杀奢寅后，建议滇、蜀、黔三省进兵，共同剿灭安邦彦。自己则带着大军从遵义出发，满心希望一举荡平贼寇。不料家中却来了急报，朱燮元亲自打开来看，刚读了几行，就大哭起来，险些昏厥过去。
