自杀基因：导致衰老与死亡的真凶_科学真相_免费在线阅读收听下载

来自专栏衰老究竟是什么 | 闵嘉德专栏
撰文/闵嘉德翻译/汪婕舒

大多数人都认为，衰老是发生在身体上的一种现象，而不是身体自己的选择。不管在什么系统中，东西都会逐渐损坏、最终失灵。当超过一定的年龄时，身体总会慢慢出问题，这很正常，没什么好惊讶的。但是，从20世纪90年代开始，遗传学的证据却将衰老指向了一个截然不同的方向——身体竟然会按照一个时间表，一步一步蓄意毁灭自己。饥饿和锻炼等因素能够延缓衰老这一事实也进一步支持了上述观点。另一方面，衰老程序的存在意味着它是有“目的”的，而这只能来自于进化。但我们很难在衰老中找到一个与达尔文进化论相容的“目的”。或许，我们对进化论的观点需要变革了？

发现衰老基因，进化论何以解释?

近年来，演化生物学家惊奇地发现，生物体内存在一些调控衰老的基因。有一些基因存在的主要目的似乎就是导致死亡，在生命的晚期，这些基因会以被激活或关闭的方式加速身体的衰退。令人惊奇的是，一些控制衰老的基因已经存在了至少10亿年。那时候，真核细胞才刚刚出现在地球上，所有的生命都还是微生物。通常，进化非常善于保存成功的基因和摆脱有害的基因。衰老当然属于第二类—因为衰老会损坏健康嘛。那为何进化会将这些有害的基因保存下来，并让它们世代相传呢？

20世纪80年代，第一次出现了能够“阅读”基因组的技术。尽管当时人们还不能定向“写入”基因组（也就是基因编辑），但在美国加利福利亚州的一个实验室里，汤姆·约翰孙（Tom Johnson）正在做着一件影响深远的大事——他用能够导致基因突变的化学物质在成千上万的蠕虫身上做实验，诱使它们的基因组发生随机突变，然后让它们繁殖，观察这些突变如何影响它们的生命进程。约翰孙对衰老特别感兴趣：蠕虫究竟能活多长时间？幸运女神光顾了他—他发现，关闭某一个特别的基因，会让蠕虫的寿命增加一半。

秀丽隐杆线虫是生物实验室最常用的模式生物之一，上图中的线虫植入了绿色荧光单白。图/Dan Dickinson/Wikipedia
这些蠕虫是实验室里常用的秀丽隐杆线虫。它们的尺寸非常微小，如果不用显微镜，你几乎看不见它们的存在。线虫通常能存活2个星期左右。而约翰孙发现的那种有一个基因被关闭的变异线虫，竟然存活了3个星期。在过去，从来没有人想到过，只关闭了一个现有的基因，而没有加入任何新的因素，就能如此显著地延长线虫的寿命。这意味着，这个被称为AGE-1的基因的作用就是缩短线虫的寿命。那么，它在基因组中到底有何贵干？它是怎么跑到那里去的？为何自然选择会容忍一个导致早死的基因存在？

依靠当时最广为接受的理论，约翰孙找到了一个现成的解释。这个理论叫做“拮抗性基因多效”(antagonistic pleiotropy）。基因多效的意思是说，一个基因可以扮演多个角色。在“拮抗性基因多效”中，一个基因可能做好事，也可能做坏事。进化的过程面临着权衡利益与被迫妥协。失去了AGE-1基因的线虫产卵的数量只有其他线虫的1/4。从进化论的角度很容易看出，它们是多么地失败。AGE-1胜出的原因正是它能帮助线虫产出四倍多的卵，而这四倍多的小线虫身上，每个都带着AGE-1基因。根据进化论的计分规则，在这里，死得早只是为了繁殖更多的后代而付出的一个小代价。

拮抗性基因多效的示意图，上图展示了野生情况下年龄（横轴）与存活（纵轴）情况（绿色范围），以及实验室环境下的情况（红线范围）。下图表示如果某基因在绿色范围内对生物体有利，在红色范围内对生物体有害，那它就会被选择。 Kikwood 2000
但几年后，这个故事发生了反转。之前被认为支持了进化论，现在却变成了对进化论的直接反驳。原来，约翰孙发现他的线虫其实有两个基因发生了变异。除了AGE-1，在另一条染色体上还存在一个不相关的基因缺陷（FER-15）。通过杂交繁育，他分离出了这两个基因。拥有FER-15突变的线虫繁殖力降低，但寿命不会延长；而拥有AGE-1突变的线虫寿命延长了，繁殖力却没有受损。这与传统的达尔文理论是相矛盾的：自然界中的AGE-1正是缩短线虫寿命的基因。只有当它“缺损”时，线虫才会活得更久。与同时代的许多遗传科学家一样，约翰孙早已学会从“自私基因”的角度来思考问题。一个自私的基因能在下一代复制更多的自己，这是进化论所认为的“成功”的意义之所在。而这个基因，却是自然选择必定会迅速清除的那种基因。那么，这个基因究竟是如何保留下来的？它在线虫的基因组中有什么作用呢？

不同的进化路线，却有相似的衰老基因

AGE-1只是线虫衰老基因中的第一个例子。如今，人们已经知道有几百个基因，如果它们被删除，就能延长寿命。换句话说，当这些基因表达时，就会起到缩短寿命的效果。它们中的一些基因能改善繁殖能力，有一些则不能。一些会带来有益的作用，但大约一半的已知减寿基因不会带来任何有益的效果，或者说，迄今还未发现任何有益的回报。

除线虫之外，人们在其他实验动物身上也发现了衰老基因。研究衰老的科学家们最喜欢研究的物种还包括酵母、果蝇和小鼠。这4种生物来自于进化树上4个完全不同的分支。但回溯到十多亿年前，最早的真核细胞出现之时，它们却拥有共同的祖先。这也是我们人类的祖先，和我们拥有着一些相同的基因。这些基因控制着细胞最基础的新陈代谢——复制DNA、产生能量、消化食物、生产蛋白质。许多至关重要的功能都是由所有真核细胞所共有的基因来实现的。导致衰老和死亡的基因，也在这些“至关重要”的基因之列。看起来，进化似乎在保留那些使生命成为可能的最重要基因的同时，也保留了那些缩短寿命的自杀基因。这是为什么呢？为什么大自然会紧紧抓住这些死亡基因不放呢?

在你的体内，有一些基因将会在你年龄增长后杀死你
值得注意的是，衰老是几乎所有真核生物共有的核心生命功能之一。一些调控酵母细胞衰老的基因，与线虫、果蝇和哺乳动物（包括你和我）体内的衰老基因是近亲。尽管衰老对个体来说是一场灾难，但在亿万年的时光中，进化似乎刻意保护和保留了衰老基因的存在。这么看，大自然似乎泄露了一个秘密——衰老一定藏着什么重要的生物功能。

在一定年龄后，身体就想要杀死自己

传统的进化论认为，衰老对健康是有害的。既然我们进化出了衰老这个现象，那它一定与什么有益健康的事情紧密相连。然而，我们对衰老的生理机制研究得越多，就越明白传统进化论观点在这里行不通。人们发现，随着年岁的增长，身体真的想要试着杀死自己。在身体中，有各种因自我保护而高度进化的系统。其中有两个系统，随着我们的年龄增长，逐步演变成了自我毁灭的手段——这就是炎症和细胞凋亡。

炎症是身体抵御入侵微生物的第一道防线。在创伤和淤青的地方，它在清除病变细胞和受损组织的过程中扮演着重要的角色。然而，随着我们年纪的增长，炎症却倒戈相向，成为了身体的敌人。比如说，软骨中的炎症是导致关节炎的罪魁祸首之一。并且，在我们的动脉中，炎症带来了可能导致心脏病突发和中风的血小板。炎症还会破坏DNA，将健康细胞变成癌细胞。

细胞凋亡在生物学家的眼里，就是“细胞自杀”的同义词。摆脱不需要的细胞是一件极其重要的事情，否则细胞就会病变或癌变。细胞凋亡是我们的必需品。如果没有它，我们就会变得易受伤害。然而，随着我们年岁渐长，细胞凋亡变得一触即发，细胞会在它们尚健康和有用时就开始自杀。过度活跃的细胞凋亡是肌少症（肌肉量随年纪增长而减少的病症）的元凶。细胞凋亡还与导致阿尔茨海默病的脑细胞减少现象有着千丝万缕的联系。

第三个自毁机制是细胞衰老。在每条染色体的两端，都有一段重复的DNA，它们不包含信息，但可以保护染色体端部免受损害。每次细胞分裂时，DNA就会自我复制，但尾部的一段不会复制，所以这部分会变得越来越短。这部分尾巴就叫做端粒。在人的一生中，端粒会逐渐变短。细胞衰老就是说，端粒变得非常短，以至于细胞会受损。实际上，老年人体内的衰老细胞非常少，大约只有万分之一，但它们却会造成极大的损害，从中涌出的激素和求救信号会扭曲身体释放的化学物质，导致癌症和阿尔茨海默病。目前，一些制药公司正在努力寻找清除衰老细胞而不损伤健康细胞的安全方法。

到目前为止，热量限制是发现的极少数有助于灵长类延缓衰老的可靠手段——很可能对人类有效。
传统理论认为，身体永远会使尽浑身解数保存自我，即便有些时候它竭尽所能依然不够。但如果我们这么想，就会得出一个结论——艰苦的生活会导致身体老得更快和死得更早。然而，令人惊讶的是，事实并非如此！一个惊人的例子就是“热量限制”——当动物吃得更少时，它们反而活得更久。这在所有动物身上都如此，那些因饥饿而濒于死亡边缘的动物活得最久。事实上，一些通常调控衰老的基因也与胰岛素代谢有关；胰岛素代谢会对进食做出反应，以保持血糖浓度不高不低，而过多的胰岛素会导致II型糖尿病，从而加速各种老年疾病的出现。

体育锻炼也是一种艰苦的生活方式。剧烈运动会损害肌肉和骨骼（只是暂时的）并产生大量的自由基。而我们早就被教导说，自由基是一种毒素。但我们知道，锻炼是有益健康的，会降低患病的风险。实验显示，不管是实验室动物还是人类，锻炼都能延年益寿。

毒素、辐射、过冷或过热的温度也能奇妙地延长寿命。在加拿大蒙特利尔的一个实验室里，生物学家齐格弗里德·海克米（Siegfried Hekimi）将小剂量的落叶剂百草枯喂以线虫。百草枯是一种强大的毒药，能够氧化进而破坏精巧的生物分子，可以说是“抗氧化剂”的反义词。但海克米的实验却显示，喂以适当剂量百草枯的线虫寿命延长了70%。

为什么在饥饿时，身体反而能够更好地保护自己？如果身体将能量消耗在了锻炼和重建肌肉骨骼上，它何以能成功地避免长期损害呢？而毒素就更神秘了——如何解释身体在被下毒的情况下竟然还活得更久了？

衰老的进化之谜

所有的这些推理都指向了一个结论。从遗传学、毒物兴奋效应以及对自毁机制的深入研究，我们逐渐开始思考，或许衰老是一场主动的自我毁灭。我们曾认为，进化会让每个个体活得越久越好，但实验却告诉我们事实并非如此——进化偏向于为寿命设定一个固定的长度。几乎所有动物体内都有一个预装的内置机制，会按照一定的时间表毁灭自我。这是为什么？这种自杀基因背后的逻辑究竟是什么？接下来，我将为这个谜给出一个答案。

本文发表于《科学世界》2017年2期

自杀基因：导致衰老与死亡的真凶

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