1988年4月，在七届全国人大一次会议上，李先念卸任国家主席，邓小平郑重向全体代表推荐：“国家主席是荣誉职务，应该由革命的元老担任。杨尚昆同志是革命元老，他有资格担任这个职务。”
最终经过代表们的投票，杨尚昆成功当选为国家主席，4月13日，他深情地对代表们说：
我深深地感到，出任我们这样一个大国的国家主席，责任十分重大，履行这一崇高的职责，需要付出认真的努力。既然党推荐了我，人民选举了我，我一定竭尽全力，恪尽职守，正确行使宪法所赋予的权力，不负党和人民的重托。
杨尚昆之所以能够当选为国家主席，一方面是因为他的资历很深，另一方面是他在1978年复出以后，为党和国家做了大量的工作，赢得了人民的尊敬和爱戴。
1978年12月，杨尚昆正式复出，中央任命他为中共广东省委常委、第二书记、省革命委员会副主任，兼任广州市委第一书记、市革委会主任。杨尚昆在离京赴任前，邓小平突然对他说：“你先不要走，把中央办公厅的班子重新组建，安排好了再走。”
后来杨尚昆在回忆起这段经历时，曾说：
我当时还没有在北京安家，住在中组部招待所一间不大的房子里，整天接待来访的老同志和原来中办的干部……我提议首先要把秘书局和警卫局两个要害部门的班子配备好，使党中央政令畅通，工作正常运转，安全得到保障，建议把冯文彬、曾三等有经验的老同志请来，把为“四人帮”十分卖力的“三种人”清除出去。尔后，我就到广东去了。
1979年1月19日，杨尚昆来到广州上任，他经过调研发现，改革开放之初的广东经济千疮百孔，长期以来缺煤、贫油、少电，经济发展缓慢，城市建设拨款仅为600万元。没钱就搞不了建设，面对困局，杨尚昆不得不给国务院副总理李先念写信借钱，希望国家能给广东5000万元贷款。李先念答复说：
尚昆同志，按照你的威望，按照你在广东的职务，我完全应该支持你。但是从现行的制度上，从实际力量上，我没有办法解决。
既然国家没有钱，杨尚昆便决定主动引进外资，他把目光锁定在了毗邻广东的香港上。正好此时香港大亨李嘉诚等6个财团组成了“新合成公司”，他们准备在北京建一个宾馆，但相关部门为他们划定的地皮太偏僻，双方最终没有谈成。杨尚昆得知以后，马上亲自出面和李嘉诚洽谈，此次谈判非常成功，不久以后，“新中国大酒店”在广州越秀公园的西侧破土动工。
杨尚昆的“大胆”给了香港投资者很大的信心，没过多久，霍英东的白天鹅宾馆、中华电力公司的花园酒店在五羊城里、珠江之畔拔地而起，这不仅为招商引资、发展旅游事业创造了条件，而且容纳了许多就业人口。
1979年4月初，杨尚昆主持召开了广东省委常委扩大会议，参会人员对吸纳外资、发展广东的经济提出了许多设想，并希望中央能给广东一定的权限，使广东先行一步。杨尚昆对此非常重视，马上向中央进行了汇报。
令人高兴的是，不久后召开的中央工作会议对广东的设想非常重视，会议正式提出试办出口加工区。邓小平在会上说：“划出一块地方，单独进行管理，吸引外商来投资，名称就叫‘特区’嘛！过去陕甘宁就是特区。中央没有钱，你们自己去搞，杀出一条血路来！”
有了中央的支持，杨尚昆马上在广东省成立特区筹备组，并领导起草了《关于试办深圳、珠海、汕头出口特区的初步设想》，他领导广东人民率先开始了试办经济特区这一前人从未做过的探索工作。
杨尚昆主政广东期间，不光发展经济，也很注重民生。70年代末的广东仍然实行计划经济，买鸡要凭鸡票，买鱼要凭鱼票，地处珠三角鱼米之乡的广州市民竟然吃不到鲜鱼，动物园里的狮子、老虎也一度被强迫“改造”，只能以红薯代肉。
1979年春，杨尚昆到顺德、中山、南海等地考察，他看见当地有许多鱼塘，鱼虾活蹦乱跳，便问养鱼的农民：“你们能不能把活鱼卖到广州去？”
农民却反问：“广州敢不敢买？”因为当时广州没有放开市场，鲜活商品不能自由流通，自由买卖是要“割资本主义尾巴”的。
杨尚昆回到广州后，马上开会说：“我在顺德、中山看到农民养了很多塘鱼和甲鱼，农民说卖不出去。你们去顺德找黎子流同志商量，能不能够想些办法，把那里的塘鱼、甲鱼运到广州来，放开供应，让老百姓吃上活鱼。财贸商业部门的同志，一定要想办法把市场搞活，不要还是过去搞计划经济那一套，管得过严，统得过死。市场上的商品多了，物价就可以平抑下来。”
不久以后，广州市商业部门打破“统一收购、统一销售”的计划经济模式，并逐步开放市场，放开物价，建立河鲜货栈，让珠江三角洲农村的鲜活水产品进广州，搞活了市内的鱼货市场。
杨尚昆在主政广东的两年多里，始终亲力亲为，求真务实，调查研究，为整个中国经济特区的建设和沿海城市的开放出谋划策，为广东经济的腾飞奠定了坚实的基础。
1981年2月，杨尚昆回到了北京，这年7月，他被任命为中央军委常委兼秘书长。杨尚昆上任前，邓小平叮嘱他说：
要多做调查研究，把军队建设理出个头绪来，下决心把关系理顺，拟几个制度；同时要设想五年内把这支军队建成什么样子，以后又怎么办。
此时已经74岁的杨尚昆毅然挑起了军委的这副担子，此后的几年里，他协助邓小平完成了军队的精简整编，积极推进军队体制、编制、法制等方面的改革，组建武装警察部队，加强后勤建设，调整国防工业体制，为我军的现代化作出了重要贡献。
杨尚昆在担任国家主席后不久，邓小平等老一辈无产阶级革命家都退下去了，为了维护国家的稳定和长治久安，杨尚昆在领导岗位上又工作了一段时间，在那个非常时期，他所起的作用难以估量。
1992年10月，在党的“十四大”召开前夕，中央决定让杨尚昆完全退下来。“十四大”开幕当天，杨尚昆没有到场，邓小平有些担心，便托杨尚昆的儿子回去转告他想开点。杨尚昆得知后，坦然地说：“没有什么想不开的。”
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