生物信息技术和数据平台技术，微生态研究领域新药开发和临床研究的枢纽
讲者介绍
Dr. Peter McCaffrey是一位拥有医学学位的数据专家，对大数据的分析和深度学习模型的优化都有浓厚的兴趣。于约翰霍普金斯医学院取得医学学位，并在哈佛医学院麻省总医院完成临床病理学驻院医训练，其间担任首席驻院医。
在医学深造期间，Peter还曾前往南非，并就职于KwaZulu-Natal Research研究所，主要研究肺结核和艾滋病毒。之后创立了数据公司Accetia，主导开发了一项基于云数据的传染病基因组分析平台OMICWare，并成功推向市场应用。
目前，Peter在德州医学中心（TMC）的Biodesign创新计划中深造，并在专注微生物数据平台的初创公司VastBiome担任首席技术官(CTO)。
采访全文字幕
大家好，欢迎收听《美柏开讲》。我是VastBiome公司的共同创始人KareemBarghouti，今天我将采访我的同事——VastBiome的首席技术官PeterMcCaffrey医生，我们将一起探讨微生态研究以及生物信息学在其中担当的重要角色。
主持人：首先请Peter介绍一下你自己，给我们讲讲你是如何对微生态研究产生兴趣的。
Peter：好，我在约翰霍普金斯医学院攻读的医学学位，其间我进入实验室工作了一年，研究肺结核以及基因突变造成的耐药性，那是我首次接触生物信息学。这个经历改变了我的想法，因为我亲身体会并认识到，用生物信息学来研究基因信息可以帮助药物开发和疾病治疗。从此我对这个领域就着了迷，决定往病理学方向深造，于是我申请到哈佛医学院的病理学驻院医，专攻临床检测以及检测如何转化为治疗方案，并在此期间重点研究如何通过生物信息学对数据的分析来帮助治疗。
主持人：首先请你给我们做一个概述，什么是生物信息学。因为我们知道生物信息学包含了许多元素，而其中有很多元素都是比较新兴的概念，所以请你先说说你理解的生物信息学概念。
Peter：这个问题提得很好，因为生物信息学这个概念确实没有特定的定义，一般来说，生物信息学就是用计算科学的方法来进行生物学研究。这是一个特别有意义的应用，因为我们知道生物学研究可以使用许多不同的仪器，从许多不同的病人身上得到大量的数据，这个数据分析难度是相当大的。而相比而言，股市、互联网等领域的数据则没有这么复杂。因此，生物信息学的难点就在于，你有如此多的数据，而怎么整合和处理这些数据，怎么得到有意义的分析结果，怎么将得到的结论应用于患者的治疗。
主持人：能否给我们举一些计算生物学领域里的成功例子，以及你认为这个领域的未来走向是什么样的？
Peter：好的。这个领域里最成功的例子之一就是人类基因组计划，在2000年左右人类基因组测序就完成了，但是如何分析这些巨大的数据并得到有意义的结果，就是当时遇到的很典型的生物信息学难题。所以，只有通过研究出合适的算法，才能将来源于不同实验室的测序结果拼接起来，整合成完整的人类基因组，而这只是生物信息学应用的开始。如果没有计算生物学技术，那么测序得到的这些数据都无从使用。有了计算生物学方法，我们才得以解析不同基因在不同个体中的具体功能。
在这个基础上我们进入了第二阶段，对不同个体的基因组进行分析比较，并阐明个体间的差异及其来源，不同的基因突变会通过什么机理，产生什么表现。这个阶段的应用意义非常重大，诊断就是其中的一方面。比如癌症患者来到医院做检查，对肿瘤组织的微观影像学检测只是诊断的一小部分，检测的很重要的一部分就是基因组测序，然后通过计算生物学分析，对相关的遗传突变进行鉴别和定位，并对治疗方案进行预测和指导，这是目前生物信息学在医学中的直接应用。
主持人：能否给我们介绍一些这个领域里比较有代表性的、专注生物信息学的研究型初创企业？
Peter：我知道在这个领域开创比较早的，比如在九十年代末创立的CeleraGenomics公司，他们隶属于致力于人类长寿研究的CraigVenter公司。这个公司是最早将生物信息学技术商业化的，他们投入了大量的精力来研发如何将测序数据整合、发现遗传突变以及对突变的临床意义进行分析。这是过去二十年生物信息学的最大进展。
近年来这个领域的发展则体现在好几个方面，药物发现是其中一方面，它有不同的转化形式，我刚想到的是一个叫DeepGenomics的公司，不同疾病在基因组水平的变现是非常复杂的，这个公司采用神经网络技术和纯人工智能来读取基因组数据，并对病人的基因组可能造成的病变进行预测；他们与研发反义RNA疗法的公司紧密合作，为疾病找到合适的基因治疗手段，也就是说将他们的基因组分析结果转化为治疗方案。
主持人：非常厉害。那么说起在微生态研究领域的生物信息学应用，我们听说过像VEDANTA和SERES这样的大型药企，使用生物信息学对微生物菌群进行研究。因为微生物菌群涉及到的数据也是相当巨大的，如何使用生物信息学来推进这个领域的发展？
Peter：微生物菌群研究是一个非常适合也是非常需要生物信息学的领域。大概是2010~2012年的时候，我们人类才掌握了对微生物菌群进行全面测序的能力。微生物菌群包含了众多不同科、属、种的微生物，它是一个如此复杂的生态系统，就像是我们的肠道里存在着一个热带雨林。我们可以给它们的基因组测序，但是随之而来的是更多的未知问题：有哪些微生物，它们的丰度怎样，它们互相之间有什么作用，它们各自表达哪些蛋白……这些数据的数量和复杂性，决定了只有采用强大的计算生物学方法才能回答这些问题。
这个领域的许多公司，比如VEDANTA和SERES，都是来源于疾病的临床研究，他们首先在临床试验中发现了有些病人有较好的预后，然后分析了这些病人的粪便样本，再设计试验来鉴定出是哪些微生物可能与更好的治疗效果相关。如果发现某些微生物与理想的预后相关，他们就把这些菌种做成益生菌来量化生产。这是这个领域的发展近况。
主持人：那我们来谈谈VastBiome，我们现在做的也是用生物信息学技术来进行微生物菌群的研究，能否谈一下你现在具体在解决什么难题，遇到些什么挑战和困难？
Peter：有几个主要的挑战，这也是我们创立VastBiome的原因，我们公司的创立是为了解决非常迫切的市场需求。肿瘤治疗中的一个分支叫做免疫疗法，其中一个发展迅猛的方向叫做免疫检查点抑制剂，它的作用机理是松开免疫系统的刹车，这个疗法就是要重新激活机体的免疫系统，杀死肿瘤细胞。
但是这种疗法存在一个问题，它不是对所有病人的免疫系统都有效，有的病人服药后其免疫系统并没有激活，也就不会杀死肿瘤细胞。因此这个领域目前存在的问题是，无法预测免疫检查点抑制剂是否对某个病人有效；而即使能够预测，对无效的病人来说，也没有办法改变病人对免疫检查点抑制剂的响应。
但是最近发现了“微生物菌群的免疫入口”，这意味着，肠道里的微生物菌群组成可以影响病人对免疫检查点抑制剂的反应。因为研究发现，对免疫检查点抑制剂能响应和不能响应的病人，他们的肠道微生物菌群组成之间存在着明显差别，虽然这个差异究竟为什么会使病人对药物的反应不同还不清楚，但这个差异的存在给了我们一个提示，如果要对疗法有响应，就需要有特定的肠道微生物菌群构成。
这项研究目前还处于早期，但是它的意义在于它让我们明白了，光是给予病人免疫检查点抑制剂也许还远远不够，也许我们应该使用联合疗法，在使用免疫检查点抑制剂的同时还应解决微生物菌群的问题，而目前的免疫疗法还没有做到这一点。
因此，VastBiome目前在做的就是使用生物信息学技术来分析，需要什么样的肠道微生物菌群构成才能使病人对免疫检查点抑制剂有响应；有了分析结果后，我们就可以研发和生产出益生菌，与免疫疗法结合进行治疗。
主持人：这是一项很了不起的工作。我们知道有许多公司都在致力于这方面的研究，不同地区的人群都可能有不同的微生物菌群构成，那么就可能存在并不唯一的有效微生物菌群，可以帮助病人对免疫疗法产生相应。这是一个很大的挑战，很显然我们还有很多未知的问题急需解答。你认为目前这方面进展最快的是什么疾病？
Peter：这是个好问题。微生物菌群研究的一个重要进展就是对艰难梭菌（C.Diff）的治疗。这是一种存在于肠道的细菌，可以引起严重感染。艰难梭菌的治疗首次验证了，可以通过改变肠道菌群的构成，也就是通过粪菌移植，最终达到治疗疾病的效果。动物和人体实验证实，如果将健康人的粪菌移植到已被艰难梭菌感染的患者肠道中，可以治疗感染，这也证明了肠道中的微生物菌群真正可以对健康和疾病产生影响。
艰难梭菌的治疗成功后，人们很自然地就想延伸到其他疾病的治疗，比如肿瘤免疫疗法。有不少研究团队都在努力，除了肿瘤，还有类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化等等。大家都在试图阐明，对于那些已知的、已有治疗药物的疾病，我们是否可以联合使用能够改变肠道菌群的药物，从而提高这些已有药物的疗效。
主持人：从应用角度来说，比如你刚才提到的这些方法，以及一些现在比较常见的方法比如机器学习，为什么它们在实际应用中还不普及？有人说是太早期了。那么你认为，在微生物菌群的生物信息学研究领域里，有哪些最有价值的工具？
Peter：这又是一个好问题！这个领域里的一个常见问题是，没有足够的数据。往往是数据的维度比数据本身更多，这是机器学习最常遇到的一个难题。机器学习领域一个基本的原则是，样本数需要多于样本的变量数，否则这个算法的精准性就存在问题。
所以我们看到这个领域发表的许多文章，甚至一些发表在顶级期刊的文章，它们的样本数都太小，这是个问题。比如你会看到有些研究的病人数量还不足100人，有的即使刚刚超过100人，这样的样本数也还是太小。当样本数太小的时候，我们就容易对病人过度归类。比如我们想要看什么因素会让病人对免疫疗法有响应，其实我们是要看，谁的免疫系统正常，谁的免疫系统适合，而这个问题就不仅仅是跟癌症有关。
所以存在这样一个情况，如果我做一项癌症研究，看免疫疗法对谁有效，可能我就会只关注肿瘤病人。这就会造成我的样本数不够，而且我的样本选择有局限性和偏差。
因此，VastBiome的目标在于，正如公司名称里的Vast所指，我们不仅要收集足够多的病人样本数量，而且我们要把各种疾病的数据都整合起来，而不仅仅是肿瘤病人的数据。所以只要是肠道菌群可能影响到的疾病，我们都会把数据整合进来。
比如，我们会收集接受肿瘤免疫疗法的病人，对免疫检查点抑制剂响应和不响应的病人其数据都会收集进来；我们也会收集类风湿性关节炎病人、应激性肠炎病人、多发性硬化病人的数据。因为我们认为，在这些病人的肠道中的某些细胞水平的变化引起了免疫系统的改变，可能使他们对免疫疗法产生相应或不不响应，也可能会引起移植物对抗宿主疾病等等。
要想把这个问题弄清楚，唯一的途径就是通过强大的数据工程，将众多的数据、众多的元素进行整合和梳理，这是第一步，也是最关键的一步。
主持人：听起来很有意思。最后一个问题，说到微生物菌群，有人对此深信不疑，也有人持怀疑态度，如果你有机会对持有怀疑态度的人说几句，你最想说的是什么，为什么你确信微生态研究的前景？
Peter：我会说，微生物菌群确实不是解决一切问题的万金油，这样的万金油不存在，但是已有的研究表明，对许多疾病来说，联合疗法是一个理想方案，比如抗生素使用就是如此。微生物菌群有作用，但并不是唯一的作用，我们也不需要微生物菌群成为唯一有功效的途径。但是如果微生物菌群能起到调节作用，我们却不去利用它、控制它，那我们就放弃了这个近在眼前的机遇，失去了用它来帮助药物开发和治疗的机会。而医学史上有众多例子都告诉我们，这样做是不明智的，我们应该尽可能地抓住所有可能的契机，让治疗方案朝着我们设想的方向迈进。
主持人：说得真好，我已经被说服了！非常感谢Peter来参加采访，与我们一起分享对生物信息学与微生物菌群的见解。
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