西南医学中心儿科血液病干细胞移植中心主任，讲述如何利用肠道菌群对免疫系统的调节，攻克干细胞移植中常见的移植物抗宿主病（GvHD）难关
讲者介绍
Andrew Koh医生毕业于哈佛医学院，于波士顿儿童医院完成实习和驻院医训练，并担任首席驻院医。之后进入波士顿儿童医院和丹娜法伯癌症研究所，同时完成两个专科医训练：血液病/癌症和感染科。在哈佛任内科医生五年，主攻血液干细胞移植和免疫缺陷感染病方向。2009年至今就职于德州大学西南医学中心，担任儿科血液病干细胞移植中心主任，将一线的临床经验与前瞻性的实验探索结合，在防治移植物对抗宿主病（GvHD）方面颇有心得。
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主持人：今天我们再次请到了德克萨斯大学西南医学中心儿科系与微生物系的副教授Dr.Koh来参加我们的节目。欢迎您来到《美柏开讲》！
Dr.Koh：感谢栏目的邀请，我很荣幸。
主持人：Dr.Koh是研究肠道菌群与移植物抗宿主疾病领域的专家。首先请Dr.Koh介绍一下，什么是移植物抗宿主疾病（GvHD）。
Dr.Koh：好的。我是西南医学中心干细胞移植中心的主任，移植物抗宿主疾病是干细胞移植后的并发症。那么我首先来介绍一下干细胞移植的过程。比如有一位患了急性髓性淋巴瘤（AML）的病人，如果现有的化疗方法没有效果，那么目前唯一的治疗方案就是进行干细胞移植。于是这位患者来我们这里治疗，我们首先会给患者一剂最高剂量的化疗药物，将患者的骨髓干细胞（最好是包括所有的骨髓淋巴瘤干细胞）都彻底清除掉。这个时候，如果我们不做进一步干预的话，病人很快就会死亡，因为其缺乏骨髓造血干细胞，所以可能会死于流血不止（缺乏血小板）或者死于感染（因为缺乏白细胞）。
这个时候我们就会给患者进行干细胞移植，将来自其他个体的骨髓干细胞移植进来——即“异体移植”。这些异体来源的干细胞会移植至骨髓，有一个形象的比喻就是，先将花园的杂草都拔掉，或者用强力的除草剂把杂草都除掉，然后种上新的花草。干细胞移植如果成功，就会分化成白细胞、红细胞、血小板等等血细胞，而没有白血病细胞，这样就达到了骨髓移植的目的。
主持人：所以第一步是把房间清理干净，第二步是引入新的住户。
Dr.Koh：的确如此！所以从供者来的骨髓干细胞及其形成的免疫系统是移植物，接受移植的患者机体是宿主。所以不难想象，好消息是把白血病细胞给消灭掉了，但坏消息是同时引入了一个全新的免疫系统，当这个新的免疫系统苏醒过来的时候就会发现自己跟周围的环境并不匹配，于是移植物的免疫系统就会对宿主进行攻击。
可以想象这种攻击会导致多么严重的症状，包括发炎和细胞损伤。新的免疫细胞主要攻击的部位包括皮肤、肝脏和胃肠道，甚至会引起患者死亡。所以，医生在进行干细胞移植时就面临这么一个尴尬而颇有讽刺意味的风险：你杀死了白血病细胞，治好了血癌，却可能引起移植物抗宿主疾病，甚至因此而致死。
主持人：就目前的研究所得来看，移植物抗宿主疾病具体有哪些诱因？
Dr.Koh：首先是干细胞供者和患者的遗传学相似度低，这也是为什么干细胞移植最好是找直系亲属甚至兄弟姐妹作为供者，这样的话他们的干细胞排异会相对小一些，而且干细胞的抗原活性也更小。炎症可以加剧移植物抗宿主疾病，病毒和细菌等炎症诱因都可以通过激活免疫系统，进而加重移植物抗宿主疾病。其次，接受干细胞移植的患者中的一些遗传学因素，也会影响移植物抗宿主疾病的发病。另外一个因素，也是我参加这个栏目的原因，就是近年来有研究发现，肠道菌群稳态的失衡也与移植物抗宿主病有关。
主持人：您能具体谈一谈最后这个原因吗？肠道菌群的问题失衡怎么会对移植物抗宿主病产生影响？
Dr.Koh：移植物抗宿主病中最常见的一种就是发生在肠道中，其症状包括剧烈的腹部痉挛、严重腹泻、便血、炎症。我记得听过纪念斯隆凯特琳癌症中心的干细胞移植中心主任做过的一个讲座，他曾说了一句话我深有同感，他说“移植物抗宿主病的这些症状跟应激性肠炎、克罗恩病、溃疡性肠炎等疾病非常相似”。你可能知道，肠道微生物菌群的发现很大程度上得益于应激性肠炎的研究，因为后者提供了强有力的证据，提示肠道菌群的稳态失衡与应激性肠炎有关。所以我就想，那么移植物抗宿主病是否也与肠道菌群失调有关呢。
通常来说，当炎症发展到一定严重程度时，可以影响到皮肤、肝脏等器官和组织。我认为，如果肠稳态失调，那些能够抑制炎症的共生细菌受到破坏，与此同时那些能够引起炎症的细菌大量增殖，这也许是移植物抗宿主病的开端或者关键步骤。
主持人：我突然有一个可能很外行的问题——干细胞移植之前使用的高剂量化疗药物也会杀死肠道干细胞，如果小肠中的干细胞都被清除干净了，这是否也可能是移植物抗宿主病的诱因呢？
Dr.Koh：这是一个非常好的问题，而我们目前还没有答案。我们所知道的是，化疗药物确实会杀死小肠干细胞，但是这些干细胞不像骨髓干细胞那样需要很长时间才能恢复。确实有一些病人，他们的小肠干细胞恢复时间比正常人更长。而当缺乏小肠干细胞的时候，小肠中的抑菌肽生成就会减少。因此，一部分GvHD患者有可能确实是因为一些遗传因素，导致他们的小肠干细胞被干细胞移植前使用的高剂量化疗药物杀死了之后恢复缓慢。我们现在也开始做这方面的研究。
问题在于，移植物抗宿主病很常见，到底是宿主的问题、遗传因素或是肠道菌群，还不是很清楚。而且在过去的四五十年里，对这个疾病的治疗方式一直都没变，直到今年来才有了新的进展。难点在于把其中的因素区分开来，弄清楚最重要的因素是什么，如何控制炎症。
主持人：我们继续聚焦肠胃微生物菌群与移植物抗宿主病之间的关系。根据您和其他研究团队近年来的研究，您认为解决这一难题有哪些可能途径？有哪些很有前景的发现？
Dr.Koh：纪念斯隆凯特琳癌症中心以及我的团队的研究发现，有一类共生细菌的数量减少可能与此有关，这类共生细菌属于梭菌属，它们的代谢产物里有短链脂肪酸，已有证据表明这类细菌对缓解应激性肠炎很有帮助。有意思的是，现在发现这些细菌对移植物抗宿主病也有缓解的作用。其作用机理是，这些细菌能够诱导一类特殊的T淋巴细胞（称为调节性T细胞），这种细胞能通过分泌白介素10等抗炎因子，起到抑制炎症的作用；另外，这些细菌还能合成一些短链脂肪酸，而后者对调节性T细胞也有诱导作用。因此，这些细菌本身以及它们的代谢物一起共同对肠道中的炎症进行抑制。
所以，当这类细菌的数量显著下降时，它们的多重抗炎作用也就受到破坏，与此同时一些促进炎症的细菌会有所增加，比如有一类革兰氏阴性菌，其中的许多种类都与人类疾病有关，比如大肠杆菌、沙门氏菌等。于是，当肠道中的微生态平衡打破时，有益的抗炎细菌减少，促炎细菌增多，肠道炎症就变得一发不可收拾。
主持人：根据这些发现，从应用的角度来说，可能有哪些有潜力和前景的治疗途径？
Dr.Koh：许多与肠道微生物菌群相关的疾病，它们的治疗方式都有类似之处。首先，你可以将一些抗炎的细菌组合起来，让它们进入患者体内，来缓解移植物抗宿主病。我们干细胞移植中心和其他一些研究团队已经在小鼠中做过这样的尝试，取得了不错的效果。有些生物技术公司也在试图开发这样的细菌组合用于临床治疗。
其次，你可以使用发酵工艺来合成这些短链脂肪酸，现在已经有企业在做这个用于应激性肠炎和移植物抗宿主病的治疗。你还可以将这两者结合起来，既给予病人抗炎细菌组合，又服用短链脂肪酸。
最后，你还可以使用一类成为益生元的膳食补充剂，目前就有这方面的临床试验。通过补充一些不易消化的淀粉，它们能够促进一些有益的梭菌属的细菌生长，而且它们可以作为代谢底物促进短链脂肪酸的生成。所以，通过补充这些不易消化的淀粉，可以达到一石二鸟的效果。
主持人：这真是一个好消息！今天我们探讨了移植物抗宿主病的概念和诱因，也讨论了如何通过调节微生物菌群，特别是肠道微生物菌群，来缓解和治疗移植物抗宿主病，以及相关的临床应用。在今天的采访之前，我一直以为移植物抗宿主疾病只跟干细胞移植有关，但听起来似乎这种疾病与应激性肠炎等免疫系统有着很多的类似，而且治疗方法上也有很多共通点。
Dr.Koh：是的，我认为许多炎症相关的自免疫疾病都有类似的肠道微生物菌群特征，即抗菌的、调节性的、耐受性的有益细菌减少，促炎的细菌增多。了解了这一点，就不难想象也许这些疾病会有共通的益生菌或益生元解决方案。也许具体到每种疾病时，治疗的细节有所不同，但我认为治疗思路在本质上是相同的，本质就是让肠道菌群恢复“正常”状态，而这个“正常”状态就像我前面所说的，95%都是厌氧的共生细菌，比如有益梭菌；其余的很小一部分是促炎的有害细菌，比如大肠杆菌、念珠菌等。
如果能做到这一点，就可以皆大欢喜，炎症少，细菌引起的感染几率也低。所以不管是具体哪种疾病，治疗的原则都是恢复并保持肠道微生物菌群的稳态，这样一来许多疾病都能得到很好的控制。
主持人：感谢Dr. Koh来参加我们的节目。
Dr. Koh：感谢邀请！
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