本集内容大纲
· 微生物菌群概念包含的元素
· 人类对微生物菌群认知的变迁
· 为什么微生物菌群研究难
· 为什么现在有一股微生物菌群研究热
· 微生物菌群研究获得突破的关键
· 疾病治疗和药物研发将如何受益于微生物菌群研究
讲者介绍
Kovi Bessoff, M.D., Ph.D.
Kovi Bessoff是一位拥有医学学位和微生物学博士学位的外科科学家，曾就职于美国疾病防控中心（CDC），并接受斯坦福大学的普外科驻院医训练，目前在德州医学中心（TMC）的Biodesign创新计划中深造，并担任微生物初创公司VastBiome的首席科学官。接受过医学、科学双学制训练的Bessoff博士，在拥有广博的临床经验和手术技能的同时，也具有扎实的基础科学知识。
采访全文
主持人：你好，欢迎收听《美柏开讲》。我叫Kareem Barghouti，是VastBiome公司的CEO，VastBiome是一个专注研究微生物菌群如何影响人体疾病的微生物科技公司。今天，我将采访我的同事，Kovi Bessoff博士，请他谈一谈什么是微生物菌群，以及微生物菌群在肿瘤治疗以及其它疾病中担当的角色。Kovi，首先请介绍一下你自己和你的学术背景。
Kovi：感谢节目的邀请，我很荣幸接受采访。我其实一开始不是搞微生物的，我本科学的是地理和国际事务，当时我对国际事务及其与人类健康的关系很感兴趣。我一直对公共健康有浓厚兴趣，所以一段时间后我意识到，除了健康相关的政策方面之外，我还应该学习医学和科学，以及二者与人类健康之间的关系。所以大学毕业以后，我前往美国疾病防治中心（CDC）的波多黎各分部工作，对这些方面都有了一定了解，包括健康政策、公共卫生以及基础科学在其中的作用，在此期间我深深爱上了基础科学研究。所以在这之后，我进入佛蒙特大学攻读医学学位，在此期间，还进入微生物学和分子遗传学实验室攻读博士学位。当时我所在的实验室研究的课题是一种非常难对付的寄生虫，并且要在经费并不充裕的情况下开发治疗药物，于是我们采用了一些非常有意思的创新技术和手段。在此期间，我对寄生虫和细菌如何与它们的人体寄主之间发生相互作用产生了浓厚的兴趣，因为这其中的生物学机制有着难以想象的复杂性，在蛋白水平发生着成百上千种细胞间相互作用，并且能够导致各种不同的表型或者生理表现，因此，我对基础科学研究如何解决这些重要问题着了迷。
主持人：厉害了！正如你所说的，细菌和人体器官、细胞之间有如此复杂的关系，而我们仍然知之甚少。先来说一说，什么是微生物菌群？我们经常听到这些名词，细菌、微生物、口腔微生物菌群、阴道微生物菌群、肠道微生物菌群，等等。你能简述一下，让我们有个初步了解吗？
Kovi：就像你提到的，微生物菌群相当于是一个统称，包含了生活在我们身体内和体表的所有微观生物，它们与我们的身体之间存在着各种相互作用。其实在很早以前，我们就知道或者猜测到它们的存在，如果你去查以前的文献，至少可以追溯到19世纪初。
早在17世纪的时候，显微镜的发明使得人们发现了微生物，那时就知道，我们周遭存在着这些肉眼不可见的生物；到了19世纪，当时的医生和科学家们发现，这些微小的生物跟人体健康似乎有关系，但究竟怎么相关，谁也不清楚；直到20世纪三四十年代，有了抗生素，随着巴斯德消毒法、青霉素的应用，人们发现抗生素可以对健康产生影响，能左右我们人体对微生物的反应；到六七十年代，人们逐渐意识到抗生素有副作用，在那个时候就有猜测说，这可能与抗生素改变了我们身体内和体表的微生物组成有关系。所以在很长一段时间里，我们都知道，微生物可以影响我们的健康。
接着到了2000年，有了人类基因组计划，再后来有了人类微生物组计划，对人体内和体表的所有微生物都进行测序。通常，我们对细菌关注得更多，但是微生物菌群其实也包括病毒和真菌，只是因为对细菌研究得最多，因此得到的关注也更多。近年来，我们也越来越多地注意到，这些微生物之间存在着微妙的相互作用，以及它们与人体之间也有相互作用。
主持人：我们知道人的基因组一共有大约2万2千个基因，而我们听说，所有微生物的基因组加起来，会比这个数量大得多得多，所以微生物的基因组会比人类基因组复杂多少倍？
Kovi：这是一个很好的问题，这其中的复杂程度体现在几个方面。首先，就像你说的，我们体内和体表的微生物数量，可能就比我们的细胞数多出一个数量级，所以总数更多。
其次，人体内几乎所有的细胞都拥有相同的基因组，而微生物菌群里的细胞都各有自己独特的基因组，所以，尽管某一种微生物细胞的基因组很简单，但人体内和体表所有的微生物，它们的基因组之间有相当多的差异，加起来就会是一个相当大的数据量，在分析的时候要弄清楚哪个基因、哪个片段属于哪种微生物，其实是难度挺大的事情，所以涉及到大量的计算生物学工作，来试图把它们分析清楚。
近年来这个领域取得了非常大的进展，并且还不断地有新的突破，特别是测序能力的进步，一方面是测序的成本极大地降低，另一方面，测序技术也出现了一些突破，还有就是计算能力的突破。这几方面综合起来，我们才有了足够的能力，来计算和分析如此庞大的数据。
主持人：太棒了！那么，从科学和医学的进展来看，微生物菌群研究的现状是怎样的？大家对这个领域的浓厚兴趣是如何产生的？有些什么重要发现？有哪些重要的研究？基于这些研究，产生了哪些应用？
Kovi：研究微生物菌群，并运用到人类疾病的研究中去，最大的挑战是如何区分必要条件和充分条件。最近有很多很好的研究，研究对象是两组不同的患者人群，其中一组在（肿瘤）治疗后产生了很好的疗效，另外一组则没什么效果，然后分析他们的肠道微生物菌群与治疗结果之间的相关性。这项研究的难度体现在很多方面，一是所需要分析的数据的复杂性，另一方面是，至今我们仍然不能证明，到底是因为治疗效果不同造成了这两组患者的肠道微生物菌群存在差异，还是他们的肠道微生物菌群差异造成了对同一种治疗产生的不同效果。所以这将是回答“微生物菌群如何与人体相互作用”这一问题的关键。
主持人：现在我们会经常听到不少跟微生物菌群相关的临床试验，比如应激性肠炎（IBD）、艰难梭菌（C. diff）、免疫疗法等，把微生物菌群跟许多免疫相关的疾病联系起来。你认为这些临床试验所面临的挑战是什么？我们知道最近有一系列的针对艰难梭菌的临床试验宣告失败，但类似的尝试仍会继续。你认为这些试验如果要取得阶段性成功，最可能的策略和机会是什么？我们是否应该鉴定或者改造出新的微生物，如果是，那么是应该使用单一的微生物还是使用不同微生物的组合？你觉得应该如何运用我们的微生物学知识，来解决这些问题？
Kovi：我先来说说这个微生物菌群变化与疾病治疗之间是因果关系还是相关性。关于这一点，有许多不同的理论，但是我认为最有意思的一个理论是，从很多方面来看，肠道是人体内最大的一个免疫器官，整个肠道具有非常复杂的构造，肠道与免疫系统之间保持着密切的联系。我们的肠道内容物时刻都处在被肠道吸收的过程中，直到排泄的时候才最终与外界接触。在此过程中，我们的肠道一直都在调节着免疫系统的活性，因为我们的机体时刻在跟肠道内容物中的细菌等病原体、甚至跟我们自身的细胞之间发生着相互作用，所以，免疫系统保持一个平衡状态是关键。当这个平衡被打破时，比如肠道内容物中的某些微生物就有这个能力，我们的机体就有可能从健康状态切换到疾病状态。
所以回到你刚才提的问题，这真的关系到整体的人体健康，比如自身免疫疾病、感染、易感染体质、甚至癌症。因为免疫系统的功能很重要的一项就是监视作用，随时发现有问题的细胞，就把它们“揪”出来，并把他们恰到好处地消灭掉，防止它增殖和进一步恶化。
那么我现在来回答你的问题，现在大家开始注意到，微生物菌群与免疫系统之间有着微妙的相互关系，开始系统地研究它们，并因此产生了一些治疗方法来调节微生物菌群，而且有可能更好地调节和控制免疫系统。
你刚才特别提到了艰难梭菌，这是一种存在于肠道中的细菌，它对人体的影响可以轻到毫无感觉，也可以引起非常严重的症状，甚至致命。现在仍不清楚具体有哪些因素能造成如此严重的后果，但比较公认的是肠稳态失衡，即肠道微生物菌群的平衡被破坏。所以，大家想出了很多办法来重新恢复肠道微生态的平衡。比较早期的一个方法，通常称作“粪菌移植（FMT）”，虽然听起来有些恶心，但有试验证明它确实效果挺好。具体来说，就是将健康人的粪便菌群移植给严重感染的病人，重建他们的肠道菌落，然后发现他们确实能获得更好的肠道调节和平衡。
粪菌移植的例子启发了很多治疗思路：比如我们是否能找到移植的粪便里面，哪些是起主要作用的微生物菌种？这对药物开发非常重要，原因有几点：一方面是如果能找到特定的化合物、特定的分子，肯定是制药公司特别喜闻乐见的，因为这样的话制药公司就可以直接生产了；另一方面，如果能绕过“移植他人粪便”这一步，就能大大减少交叉感染的风险。
相关的例子还有很多，也很有意思，特别受到关注的是在肿瘤治疗中。研究发现，通过调节人体的微生物菌群，可以对某些肿瘤治疗的效果产生影响，这是因为调节微生物菌群可以作用于免疫系统，有可能会重新激活免疫系统，去找到肿瘤细胞并杀死它们。也就是把免疫系统的功能调高一点，这一点很令人激动，因为通过这个途径，可以避免许多免疫治疗药物本身的毒性。
主持人：真是振奋人心啊，因为这对治疗来说，真的是一个有可能改变游戏规则的发现。通过调节微生物菌群，有可能开发出新的药物，开拓新的市场，治疗不同的疾病。那么从投资人的角度来说，我们知道医学领域有许多的进展和突破，从投入的角度看，微生物学这个领域近年来有巨大的发展。依你个人观点，为什么你相信微生物菌群是一个充满机遇的领域？投资人为什么需要关注？对投资人来说，这个领域可能会有怎样的回报？因为医药投资不是短期的，但是长期的话，会有10倍的投资回报吗？
Kovi：这是个非常好的问题！也许回答有很多种，但是医疗创新里面有一个核心，不管是医疗器械也好，制药也罢，都需要“天时地利人和”，三者缺一不可，才能真正推动临床应用的进展。而我认为现在微生物菌群就具备这些因素：一是我们对微生物菌群的了解处于前所未有的高度，这是几方面的结果：更准确、成本更低的测序技术，更先进的计算技术使得我们掌握前所未有的数据分析能力；二是药物研发不再是非走传统思路不可，因为新药研发的成本越来越高，需要新的思路；三是微生物领域的这些很有意思的发现和进展，为我们开辟了一条新的药物开发思路。
虽然我们现在还有许多不清楚的地方，然而我们每天都有新的发现，每天都离目标越来越近。每次一个新的发现，都为药物研发开辟出新的潜在靶点和新的空间。而且在微生物组学这个领域，药物开发本身就具有新颖性和特殊性。我们知道，添加某些细菌，或者减少某些细菌，可以产生好结果，那么这个靶点本身可以成为药物，或者也可以与现有治疗结合起来。那么可能产生的机会就有：一是与已失去专利保护的药物联合起来，重新成为具有专利保护的治疗方案；二是不同菌株的组合使用，可以产生新的专利、新的治疗方案。
另外，许多细菌本身会分泌小分子，通常这些小分子是非广谱的抗生素，可以抑制一些特定的细菌，这对解决当今的抗生素耐药性问题非常有价值；而且，有些细菌分泌的小分子会作用于宿主，并改变宿主细胞的行为。不管是哪种类型的小分子，一旦得以鉴定，化学家就可以合成它们，这就可以开发出一大片全新的专利。
我们知道对于制药企业来说，以上这些可能性，任何一个都有潜力衍生成极有价值的药物开发路径，并加上配套研发来改善现有药物，最终可以开发出许多更好的药物；可以得到非常丰富的先导化合物库，其中的每个化合物之间都只有细微的差别，可以应用于各种不同的疾病、不同的症状。
主持人：现在我们来谈一谈VastBiome公司，你是公司的首席科学官，你主要研究些什么？你对微生物菌群最感兴趣的点是什么？你为什么相信这条路是正确的？
Kovi：这就回到我在节目开始提到的，我在开始我的科研之旅的时候，最让我兴奋、最让我对科研充满激情的就是，这整个系统是如此的复杂和精妙。许多年来，免疫学领域都在试图从某些方面来模拟这个系统，我们已经获得了许多伟大的发现，但我认为我们还没有把它完全弄清楚；另一方面，说到微生物与人体之间的相互作用，在微生物与人体细胞相接触的这个界面真正发生些什么，我们还需要更深地研究、更好地了解。
不难想象，这些研究所涉及到的数据信息是非常庞大的，这里面有如此多的通路，你需要弄清楚很多东西，在模拟这个系统的过程中有如此多的变量，所以在研究的时候需要很高的统计学功效（statistical power）。而当你着眼于临床上的每一个细节和可能性时，很容易被如此大的数据吓到，因为你会担心永远也不可能达到足够的统计学功效。
所以，我们在VastBiome做的事情很有意思，比如我们把不同的研究、临床试验的数据用全新的方式整合起来，从而获得更高的统计学功效，来帮助发现新的通路。简而言之，我们做的就是，采用全新的思路和方法，帮助合作伙伴对他们的模型进行测试和进一步阐释。不断找到新的思路和方法，这是最让我兴奋的事情。
主持人：非常棒！好，时间差不多了，再次感谢Bessoff博士的参与，我们非常高兴了解了微生物菌群研究的现状，和其中潜在的机遇，期待我们更多的对话。
Kovi：感谢节目的邀请。
用户评论