煎蛋科学第48期：病毒的治疗 - 疫苗与抗体（重录）

第48期，2020年3月7日，病毒的治疗 - 疫苗与抗体

上一期我们说了气溶胶和病毒的传播，也说明了隔离的重要性，因为气溶胶可是可以随意扩散的。我们可能也经常在新闻中听到新冠病毒的R0，也叫基本传染数，英文叫basic reproduction number。这个数跟传染病扩散模型有关，当然也可以通过实际的每天感染人数拟合得到。R0的定义是传染者单位时间平均接触的人数乘以接触一个人后传染的概率。假设人在发病期每天传染人的概率相等，那么这个接触后传染的概率就是发病期时长的倒数，比如发病两周，那么接触后传染概率就是每天1/14。隔离确实有效降低了每个人单位时间接触的人数，但是要降低接触后传染的概率，那还是得缩短发病期，因为不发病了，自然就不传染了。这就要说到病毒防治的最后一步，治疗。由于是病毒系列的最后一期了，所以我们尽量把该讲的都讲完，这期节目可能会稍微长两三分钟。

蛋博士小时候感冒发烧，母亲就给我吃抗生素。抗生素，antibiotics，是抗细菌药物的一大类，不管是作用于细菌膜蛋白也好，还是抑制转录也好，总之只能杀细菌。弗莱明当年做实验也就是发现了葡萄球菌里面长霉了之后，葡萄球菌就死了，于是才发现了霉菌可以抗病毒，后面才有提取青霉素的故事。既然抗生素或者抗菌素对病毒没效果，那么应该用什么去抗病毒呢？在抗病毒界里，也有对应的药物，干扰素。干扰素其实也不是个药物，是人体自身就有的，分好几类，alpha, beta, gamma。干扰素是一种信号蛋白。如果人体有细胞被病毒感染，那么被感染细胞会释放干扰素，但是干扰素并不是武器，只是跑得快，去跟其他没感染的细胞说，有病毒来了，赶紧造抗病毒蛋白防御。但是在感染初期，干扰素分泌较少，其他细胞即使接受到信号，也不一定理会。如果要其他细胞造兵，那得在感染区域聚集高浓度的干扰素才行，于是干扰素才会被用于药物，直接注射或者输送到感染区域。干扰素是一种广谱抗病毒药物，就是不管是什么病毒，都可以通过注射干扰素传播信号，刺激细胞自己消灭病毒。

干扰素是在我们身体被病毒感染后开始作用，用于缩小病毒感染范围的，那能不能在病毒感染前就让我们的身体做好防备呢？无论是什么样的病毒，要入侵人体细胞，那得先找个后门走，因为人体细胞功能很完善，大门肯定是进不来的。走后门，那得找关系，微观世界的关系，基本上都是通过蛋白质的结合实现的。比如新冠病毒，病毒表面的spike蛋白就会和肺部上皮细胞的一种酶，血管紧张素转化酶2，就是最近经常提到的ACE2，结合。这个结合只要成功，那病毒能通过ACE2的蒙混过关，进入人体细胞内。

病毒进入人体细胞内，可以干什么呢？可以干的事就多了。我们在最开始讲病毒的时候讲过，病毒的目标并不是把宿主弄死。比如疱疹病毒HSV在人体内就能和宿主相安无事的快乐生活，绝大部分感染者终身不会有症状，这就是会过日子的病毒。虽然最近疱症病毒被认为和宫颈癌有很大关系，但是这也不算是病毒本身造成的直接伤害。当然也有少数病毒，造成的伤害巨大，比如狂犬病毒，直接入侵破坏宿主的中枢神经系统，发病之后致死率非常接近100%。狂犬病毒有一点跟新冠病毒很像，就是跨物种，狂犬病毒并不是只有狗才有，猫，狐狸，蝙蝠都可以携带，所以家猫也是需要打狂犬疫苗的。而在这两种中间的，就是像流感病毒或者新冠病毒这样的，能流行，致死率也不高。蛋博士认为这些病毒是真的机智，深得生物进化的精髓，传播。比如植物开花，这样花粉就能被蜜蜂传播开来。病毒要想传播，那就需要在和宿主和平共处的同时，也要时刻想着复制和扩张，用人类的数学语言来表达，就是最大化R0。如果宿主很快就gg了，那根本没时间接触其他宿主，如果不扩张，那就不会在宿主的各种体液中出现，也就很难传染其他宿主。我们就着重讲讲新冠病毒的致病机理(NBK554776)，毕竟比流感病毒致死率还要高。最新的一篇柳叶刀的文章显示，新冠病毒和之前的非典病毒的致病机理很像。新冠病毒是个单链RNA病毒，找到ACE2蛋白后结合，和宿主细胞膜融合，然后被细胞膜包裹着进入细胞内。进入细胞后，宿主细胞就被病毒控制了，病毒就开始利用细胞的资源疯狂复制，细胞外表也会变型。很多冠状病毒和流感病毒都会诱导细胞凋亡，新和成的病毒又会开始侵入其他宿主细胞，周而复始。即使不凋亡，变型的正常宿主细胞，也会被免疫系统发现并消灭。总之，这就是一个病毒弄死正常人体细胞的过程。那刚才说到了免疫系统，其实免疫系统在新冠病毒的战斗中起到了关键作用。人体的免疫系统是个很完善的安保系统，通过产生抗体来抵御外界的入侵。抗体是如何阻止冠状病毒的入侵的呢？也是通过关系。新冠病毒的spike蛋白不是和ACE2关系好么？抗体去和spike蛋白套近乎，一来二去混熟了，spike蛋白就不乐意去和ACE2结合了，跟抗体结合了。微观世界的关系，英文叫做affinity，亲和力，确实是一个力，这个力可以由氢键提供，也可以有疏水作用力提供，我们就不细讲了，总之两个蛋白如果力场吻合，结构又刚好卡的住，这不就配成一对了么，这跟婚介所配对差不多意思。抗体和spike蛋白结合后，要么能阻止spike蛋白和宿主的ACE2结合，即使不能阻止，抗体也会跟着冠状病毒进入细胞，就跟给软禁的嫌疑人装了个gps一样，你只要不规矩，安保系统就会派出武警，也就是巨噬细胞把你抓走。

抗体本身是非常厉害的，但是我们知道，任何一场战斗，武器先进是一方面，兵力也一个重要因素。一个兵一把手枪，也敌不过对面1000个拿匕首的。所以身体虚弱的人的免疫系统可能没办法在短时间内产生那么多有效的抗体。于是在对病毒的抗争中，疫苗和单克隆抗体也是非常理想的治疗或者预防手段。疫苗就是向人的身体内注入失去感染力的病毒，因为没有感染力，所以也不会对人体造成太大伤害，但是一段时间后，即使是稍微虚弱的人体也会产生大量的抗体用于抵抗真正的病毒的入侵。单克隆抗体，就是克隆单一免疫细胞分泌的抗体，这样能够保证抗体的专一和有效。把克隆的大量抗体注入到人体内，就像是一个小国，本来只有一个兵配了一把枪，但是找了一个强大的外援，又派了1000个带枪的士兵，那对面的1000个拿匕首的也就没什么战斗力了。

除了广谱的干扰素，和专一的疫苗和抗体，还有一种特异性的病毒抑制剂，比如我们之前讲到的成功治愈美国华盛顿州第一例病人的瑞德西韦。瑞德西韦的目标和抗体其实有点像，抗体是不让病毒进入细胞，这样病毒就没法复制了。瑞德西韦是一种抑制RNA复制的药物，因为这分子长得很像核苷酸，于是病毒RNA复制过程中扰乱了病毒RNA合成酶，病毒的复制就大大减慢了。之前也有类似的关于瑞德西韦和干扰素联用治疗其他冠状病毒感染的例子。这就让蛋博士想起了，最近有很多人传维生素C和苯酚能治疗冠状病毒。维C，大家都说能够提高人体免疫力。这个确实有文章研究过（PMID: 23700397，PMID: 28353648），高剂量的维C，能够在病毒感染初期有效提高人体免疫机能，对抗病毒。注意，是高剂量，而且这个效果主要还是针对流感。目前没有任何科研结果报道维C对于冠状病毒有效果。关于苯酚的治疗机理，解释是说因为苯酚和RNA里面的嘧啶环长得像，所以能够阻断RNA复制。这，蛋博士只能说，如果苯酚和嘧啶环的相似程度，还不如苍蝇和大猩猩。苯环要这么简单，凯库乐也不至于要靠做梦才能发现苯环的结构。一个大pi键和离域电子就够研究的。讲道理，苯酚确实是可以抗病毒的，蛋博士也找了一些植物提取的苯酚衍生物抗病毒的例子，但是这些例子的主旨并不在苯酚抗病毒的效果有多好，而是在于植物提取物抗病毒的环保性。抗病毒的东西多了，蛋博士很喜欢吃花生酱，于是就去搜了搜花生酱能不能抗病毒，真不能，但是花生壳能抗病毒（https://doi.org/10.1089/jmf.2017.4121）你敢信吗。所以其实我们真正需要的并不是抗病毒的食物，而是机理明确的抗病毒的药物。其实有其他利用非设计药物治疗的例子，相信大家都知道糖尿病药物二甲双胍可以治疗癌症，通常是和其他药物联用的。为什么要去试二甲双胍呢？便宜。但是新冠病毒的情况是，还没有药能有很好的疗效，这是考虑成本的时候么？

我们上一期讲的是如何让病毒不接触人体，这一期我们继续讨论了病毒进入人体后，我们有那些办法减小或者消除病毒的感染能力，关于病毒我们就讲的差不多了。我们下一期会开始讲最近听友的提问。今天的节目就到这里，感谢大家收听，我们下期再见。