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1368年,明朝建立后,为了维护明朝与中亚地区乃至西方诸地的陆路贸易通道,继续保持中原王朝对西域诸地的统治，明太祖即位不久，便开始了对西域蒙古察合台后裔的征讨。从明太祖洪武七年(1374年)开始，明政府相继在嘉峪关外设置了安定(今青海柴达木西北的昔尔丁)、阿嘴(今甘肃酒泉南山)、曲先(今青海柴达7木盆地药王堆)、罕东(今甘肃敦煌市西南)、沙州(今甘肃张掖)、赤斤(今甘肃玉门县赤金堡)、东左(今甘肃敦煌市)七卫、史称关西七卫，为进军哈密扫清了道路。明太祖洪武1三年138034月,明太祖命都督濮英率兵西征哈合密,哈密王兀纳失里获悉非常惧怕，遂遣使请降。次年,哈密派使贡马，以示友好。后来,哈密王依靠其所占据的交通要道,阻挠中亚诸地来明的使者商人，甚至“从他道来者，亦进人邀杀之，夺其贡物”。中原与西域的交通断绝，关西t卫受到威胁。在此情况下，明太祖洪武二十四年(1391年)8月,朱元璋令左军都督金事刘真、宋晟率兵征伐。刘真等人由凉州出发,乘夜攻破其城。此次出击使纳失里极为惊恐，派遣使节向明朝进贡马匹谢罪，从此哈密与明关系日益密切。
明太祖洪武二十六年(1393年),兀纳失里去世，经朝议批准,其弟安克贴木尔继承王位。明成祖永乐元年(1403年)，朱棣为了巩固边防和了解西域各国情况，特准安克贴木尔“以马市易”，即用西域所产良马，定期到朝廷指定的地方,去交换生产、生活必需品。这在当时是一.种特别优惠的政策。安克贴木尔一次就贡马90匹，市易马(即用来交换的商品马)4740匹。这是一-桩对双方都有利可图的大宗交易。明政府把这些马匹发送边关,增强了抵御敌人人侵的力量;安克贴木尔则用售马所得购买了大批西域人民所需生产生活用品，然后再销往他处,从中获取可观利润。
经济上的友好交往促进了政治上日渐密切的关系，明成祖永乐二年(1404年)，安克贴木尔请求皇帝另行封赏爵号,以摒弃沿用已久的元代封号。朱棣根据请求,封安克贴木尔为忠顺王,并颁赐金印。
哈密王国和明王朝关系的密切，引起了盘踞于哈密北山(今新疆巴里坤，伊吾)一带的瓦刺可汗鬼力赤的极大怨恨。明代瓦刺就是清代的卫拉特,是蒙古族的一个分支。元亡后,卫拉特蒙古势力日强，成为明初北部边境安:全的主要威胁。鬼力赤用阴谋诡计告死了与明友好的哈密王安克贴木尔，哈密王国竟不敢据实上报朝廷,只说是得病而死,其畏惧瓦刺由此可见一斑。
明成祖永乐三年(1405年年)2月，朝廷欲命安克贴木尔的侄子脱脱继承王位。脱脱于明太祖洪武二十四年(391年))刘真、宋晟攻破哈密时，因年纪尚幼未及逃脱，被明军俘获带回金陵(今江苏南京)，后又迁至北京。14年后，他成为明成祖的侍卫。朝廷恐脱脱继位引起哈密王族和各部头目不满，,特派官员征询意见，得到各方拥戴的确信后，才正式下诏，封脱脱为忠顺王。
明太祖永乐四年(1406年)3月，明朝设哈密卫，以下设指挥、千户、百户等官。卫，是明代的一-级军事建制,但哈密卫不是一个单纯的军事组织,而是军政合一的带有羁縻性质的地方政权形式，其最高军政长官是忠顺王，军队多由地方武装组成。维吾尔人马哈麻火者(火者今译为和卓)为第一任指挥官，又派汉族官吏周安为忠顺王长史、刘行善为纪善,共同辅政。同年冬,又授头目19人为都指挥等官。自此，哈密正式为明朝直接管辖，明朝与西域的关系通过哈密卫管理协调，得到了进一步的加强。据《明史.西域传》记载，当时经哈密进嘉峪关“奉贡通名天朝"者，大的有29部，另外还有“因疆域偏小止称地面”的9部。他们在哈密把公文译成汉文，并办理各种人关手续，然后才能继续前行。
哈密卫的设立具有十分重要的意义。明成祖永乐初年，明朝由于全力对付漠北鞑靼的侵略,无力向西开拓疆土，哈密便成为明朝在西域的战略支点,成为明朝伸向西域的一个触角。正如史料所记:“中国立哈密有三要焉,断北夷(瓦刺)右臂而破散西成交党,.也;联络夷狄而控之,二也;设险于敌我边无患，三也。”
哈密作为东西交通枢纽，明朝通过哈密与西域各国保持朝贡贸易，密切了各族经济文化联系。哈密各族与明之间也进行着广泛的经济交流。史载:哈密朝贡“岁或三四至”,有求必应。为适应各族人民互相通商的需要，明朝还在肃州、甘州设立互市，哈密及西域各族人民用土特产与汉族人民交换绢、绸、锅等生活用品和生产工具。哈密卫的建设与稳固，保证了河西走廊的安全，促进了明朝与西域各族间的友好往来，符合各族人民的利益。（谷景英)
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