第十三章缓释与控释制剂（重要！）_药剂学课程_免费在线阅读收听下载

考点一、缓释、控释制剂的定义、特点【高频考点】
【考纲内容】
1、定义
（1）缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规定的
释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物。
（2）控释制剂系指药物能在设定的时间内自动地以设定速度释放的制剂。一般应在规定的释放介质中，
按要求缓慢地恒速释放药物。
2、口服缓（控）释制剂的特点
[优点]
（1）使用方便：对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少给药次数，方便使用，从而大大提
高患者的顺应性，特别适用于需要长期服药的慢性病患者。
（2）释药徐缓：血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，特别是治疗指数
低的药物。
（3）毒副作用小：由于减小了血药浓度的峰和谷现象，故可减小某些药物的毒副作用，减小耐药性的
发生。
（4）疗效好：可发挥药物的最佳治疗效果。
[缺点]
（1）临床应用中，剂量调节的灵活性降低，如遇到某种特殊情况，往往不能立即停止治疗。
（2）缓（控）释制剂往往是基于健康人群的药动学参数而设计的，当药动学受疾病状态的影响而有所
改变时，往往难以灵活调节给药方案。
（3）缓（控）释制剂的设备和工艺费用较为复杂，成本较高。
考点二、缓（控）释制剂的处方设计及处方举例【考点】
1、影响口服缓（控）释制剂设计的因素
（1）药物的理化因素
①剂量大小：一般 0.5～1.0g 的单剂量是口服常规制剂的最大剂量，这也同样适用于缓（控）释制剂。
②pKa、解离度和水溶性：大多数在体内通过被动转运方式吸收的药物都是弱碱或弱酸，一般说来，非
解离型的，脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，胃肠道 pH 值和药物的 pKa 直接影响药物在胃肠道中的解离程度。文献报导设计缓（控）释制剂对药物溶解度的要求下限为 0.1mg/ml。
③分配系数：药物必须穿过各种生物膜吸收后，才有可能在体内产生治疗作用。保持适当的油水分配系数可以得到理想的生物膜透过量。
④稳定性：口服药物在胃肠道中要同时经受酸碱的水解和酶降解作用。对于固态药物，其降解速度减慢。
因此，对于存在稳定性问题的药物，制剂采用固体状态较好，或者选择其它给药途径。
（2）生物因素
①生物半衰期：对于半衰期很短的药物，要维持足够的缓释作用，每剂量单位的药量必须很大，结果使
药物剂型本身增大。一般，半衰期﹤1 小时的药物不宜制成缓（控）释制剂。半衰期长的药物（t1/2＞24h），本身药效已较持久，一般也不采用缓（控）释制剂。
②吸收：
制备缓（控）释制剂的目的是控制制剂的释药速度，一般释药速度比吸收速度慢很多。
③代谢：在吸收前有代谢作用的药物，制成缓（控）释制剂生物利用度一般都会降低。
2、缓（控）释制剂的设计
（1）药物的选择
缓（控）释制剂一般适用于半衰期较短的药物，即 t1/2＝2～8h。半衰期小于 1h 或大于 12h 的药物，一般不宜或不需制成缓（控）释制剂。个别情况例外，如西地泮半衰期长达 32h，《美国药典》仍收载其缓释制剂产品。硝酸甘油半衰期很短，也有每片剂量 2.6mg 的缓释片。
其它如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物、剂量需要精密调节的药物，一般不宜制成（控）
释制剂。适用于制备缓（控）释制剂的药物有：抗心率失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组织胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。
（2）设计要求
①生物利用度：缓（控）释制剂应与相应的普通制剂生物等效，即相对生物利用度为普通制剂的 80％～
120％。若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成 12h 口服一次，若药物在大肠也有一定吸收，则可考虑 24h口服一次。
②峰浓度与谷浓度之比：缓（控）释制剂稳态时的峰浓度与谷浓度之比（也可用波动百分数表示）应小
于或等于普通制剂。一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计为每 12h 给药一次，而半衰期长或治疗指数宽的药物，可 24h 给药一次。
3．缓（控）释制剂的辅料
骨架材料包括不溶性骨架材料、溶蚀性骨架材料和亲水胶体骨架材料三大类。
（1）溶蚀性骨架材料：常用的主要有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸
甘油酯等。
（2）常用的不溶性骨架材料：常用的主要有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、
乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。
（3）亲水胶体骨架材料：常用的主要有甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲纤维
素（HPMC）、聚维酮（PVP）、卡波普（Carbopol）、海藻酸钠盐或钙盐、脱乙酰壳多糖等。
4、处方举例
（1）卡托普利亲水凝胶骨架片(25mg/片)
[处方]卡托普利 25g
HPMCK4M 60g
乳糖 15g
硬脂酸镁适量
[制备]将卡托普利、HPMCK4M、乳糖和适量硬脂酸镁（均过 80 目筛）按等量递增法初混，再过 80 目筛
3 次充分混匀后，用 9mm 浅凹沖粉末直接压片而成，共制成 1000 片。
[注解]处方中卡托普利为主药，HPMC 为亲水凝胶骨架材料，乳糖为稀释剂，硬脂酸镁为润滑剂。
（2）硝苯地平渗透泵片
[处方]
药物层：硝苯地平 100g
氯化钾 10g
聚环氧乙烷(Mr 200 000)355g
HPMC 25g
硬脂酸镁 10g
助推层：聚环氧乙烷(Mr 5 000 000)170g
氯化钠 72.5g
硬脂酸镁适量
包衣液：醋酸纤维素(乙酰基值 39.8％) 95g
PEG-4000 5g三氯甲烷 1960ml
甲醇 820ml
[制备]
（1）片芯含药层的制备：将处方中的 4 种固体物料置混合器中混合 15-20 分钟，用处方中的混合溶剂
50ml 喷入搅拌中的辅料中，然后缓慢加入其余溶剂继续搅拌 15-20 分钟。过 16 目筛，湿粒于室温下干燥 24
小时，加入硬脂酸镁混匀，压片。
（2）片芯主推层的制备：制备方法同含药层，含药层压好后，即压上助推层。
（3）打孔：压好双层片用流化床包衣，包衣完成后，置 50℃处理 65 分钟，然后用 0.26mm 孔径的激光打孔机打孔。
[注解]处方中硝苯地平为主药，氯化钾和氯化钠为渗透压活性物质，聚环氧乙烷为助推剂，HPMC 为黏
合剂，硬脂酸镁为润滑剂，醋酸纤维素为包衣材料，PEG 为致孔剂，三氯甲烷和甲醇为溶剂。
【经典例题】
【单选题】
1、下列属于控释制剂的是D
A.阿奇霉素分散片
B.硫酸沙丁胺醇口崩片
C.硫酸特布他林气雾剂
D.硝苯地平渗透泵片
2、关于口服缓、控释制剂描述错误的是E
A．剂量调整的灵活性降低
B．药物的剂量、溶解度和脂水分配系数都会影响口服缓、控释制剂的设计
C．生物半衰期短于 1 小时的药物不宜制成缓、控释制剂
D．口服缓、控释制剂应与相应的普通制剂生物等效
E．稳态时血药浓度的峰谷浓度之比，口服缓控释应大于普通制剂（错，应该是≤）
3、控解小丸或膜控型片剂的包衣中加入PEG的目的是--致孔剂。

第十三章缓释与控释制剂（重要！）

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