第十三章缓控释制剂02_药剂学课程_免费在线阅读收听下载

考点三、缓（控）释制剂的释药原理和方法【考点】
【考纲内容】
1、溶出原理
（1）制成溶解度小的盐或酯
青霉素制成普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐后，溶解度减小，疗效比青霉素钾（钠）盐显著延长；醇类药
物经酯化后水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯一般制成油溶液供肌内注射，药效约延长 2～3 倍。
（2）与高分子化合物生成难溶性盐
高分子化合物鞣酸，能够与生物碱类药物形成难溶性盐，其药效比母体药物延长。如碱性蛋白如鱼精蛋
白可与胰岛素结合成溶解度小的鱼精蛋白胰岛素，维持药效时间延长，再加入锌盐生成鱼精蛋白锌胰岛素，药效可持续 18～24h 以上。
（3）控制粒子大小
药物的溶出速度与其表面积有关，难溶性药物的颗粒直径增加，吸收速度减慢。例如超慢性胰岛素中所
含胰岛素锌晶粒大部分超过 10μm，其作用时间可达 30h。
（4）将药物包藏于溶蚀性骨架中
以脂肪、蜡类等疏水性阻滞剂材料为主要基质制成的缓释片，称为溶蚀性骨架片。例如三棕榈酸甘油酯
最不易水解，因此棕榈酸甘油酯对磺胺释放速度的影响，依单、双、三酯的顺序而递降。
（5）将药物包藏于亲水性高分子材料中
以亲水性高分子材料为骨架制成的片剂，在体液中逐渐吸水膨胀，形成高黏度的凝胶屏障层，由于高黏
度凝胶的存在，药物释放速度降低。常用的亲水性高分子材料有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波普、海藻酸钠等。
2、扩散原理
（1）包衣
将药物小丸或片剂用阻滞剂材料包衣。
（2）制成微囊
使用微囊化技术制备缓（控）释制剂是较新的方法
（3）制成不溶性骨架片
骨架材料为不溶性塑料如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、硅橡胶等，水溶性药物较适于制备这种类型片剂，难溶性药物因释放太慢，一般不用该法。
（4）增加黏度以减小扩散速度
增加溶液黏度以延长药物作用的方法主要用于注射剂、滴眼剂或其它液体制剂。
（5）制成植入剂
植入剂为固体灭菌制剂，系将不溶性药物熔融后倒入模型中成形，或将药物密封于硅橡胶等高分子材料制成的小管中，通过外科手术埋植于皮下，药效可长达数月甚至数年。如孕激素的避孕植入剂。
（6）制成乳剂
可将水溶性药物制成水/油型乳剂。在体内，水相中的药物先向油相扩散，再由油相分
配到体液，因此可发挥长效作用。
3、溶蚀与扩散、溶出相结合
4、渗透泵原理
利用渗透泵原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，比骨架型缓释制剂更优越。现以口服单室渗透泵片为例说明其原理和构造：片芯由水溶性药物、具高渗透压的渗透促进剂或其它辅料制成，外面用水不溶性的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等包衣，形成半渗透膜，即水可渗透进入膜内，而药物不能透过此膜。然后用激光
或其它适宜方法在包衣膜一端壳顶开一个或一个以上细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，加之片芯内具高渗透压的辅料的溶解，渗透压可达 4053～5066kPa （体液渗透压为
760kPa）。由于膜内外渗透压的差别，药物由细孔持续流出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯内的药物全部溶解为止。
半透膜的厚度、渗透性、片芯的处方以及释药小孔的直径，是制备渗透泵型片剂的成败关键。由于难溶
性药物不适用于用上述单室渗透泵片来达到控释作用，片芯中可加入具有渗透驱动作用的水溶性聚合物（如聚氧乙烯），称为促渗透聚合物，利用聚合物溶解时吸水后体积膨胀，产生推动力，可使药物最大限度地释放出来。
5、离子交换作用
【经典例题】
[单选题]
1、利用溶出原理达到缓（控）释目的的方法是D
A．包衣
B．制成微囊C．制成不溶性骨架片
D．将药物包藏于亲水性高分子材料中
E．制成药树脂
2、控制颗粒的大小其缓、控释制剂释药原理是A
A．溶出原理
B．扩散原理
C．溶蚀与扩散相结合原理
D．渗透泵原理
E．离子交换作用原理
考点四、缓（控）释制剂的体外释放度试验【高频考点】
【考纲内容】
体外释放度试验是在模拟体内消化道条件下（如温度、介质的 pH 值、搅拌速度等），对制剂进行药物
释放度试验，最后制订出合理的体外药物释放度，以监测产品的生产过程并对产品进行质量控制。
1、仪器装置
缓（控）释制剂的体外释放度试验可采用溶出度测定仪进行。贴剂可采用释放度测定方
法（《中国药典》2015 年版二部附录 X D 第三法）检查，应符合规定。
2、温度
缓（控）释制剂模拟体温应控制在 37℃±0、5℃，但贴剂应在 32℃±0、5℃模拟表皮温度。
3、释放介质
以脱气的新鲜纯化水为常用释放介质，或根据药物的溶解特征、处方要求、吸收部位，
使用 0、001～0、1mol/L 的稀盐酸，或 pH 3～8 的磷酸盐缓冲液，对难溶性药物不宜采用有机溶剂，可加入少量表面活性剂（如十二烷基硫酸钠等）。
4、取样时间点的设计
缓释制剂从释药曲线图中至少选出 3 个取样时间点，第一点为开始 0.5～2 小时的取样时间点（累积释
放率约 30%），用于考察药物是否有突释，第二点为中间的取样时间点（累积释放率约 50%），用于确定释药特性，最后的取样时间点（累积释放率﹥80%），用于考察释药是否基本完全。此 3 点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。
控释制剂除以上 3 点外，还应增加 2 个取样的时间点。此 5 点可用于表征体外控释制剂药物释放度。释
放百分率的范围应小于缓释制剂。
5、工艺的重现性与均一性试验
应考察 3 批以上、每批 6 片（粒）产品批与批之间体外药物释放度的
重现性，并考察同批产品 6 片（粒）体外药物释放度的均一性。
6、药物释放曲线的拟合
对于各种药物释放曲线，可以用有关方程进行拟合，求出符合该曲线的方程。
有时可对某一段时间内的曲线进行拟合，或分段拟合，求出相应的方程。对于缓释制剂，常用一级释药方程和 Higuchi 方程进行拟合：
ln （1 –Mt/M∞）＝-Kt （一级方程）
Mt/M∞＝Kt1/2（Higuchi 方程）
对于控释制剂，常用的模型有零级释药方程：Mt/M∞＝Kt
式中 Mt为 t 时间释药量，M∞为 t∞时的释药量，Mt/M∞为 t 时间的累积释放百分率。拟合时以相关系数（r）最大而均方差（MSE）最小的拟合结果最好。
【经典例题】
[单选题]
1、测定缓、控释制剂的体外释放度时，至少应测C
A．1 个取样点
B．2 个取样点
C．3 个取样点
D．5 个取样点
2、测定缓、控释制剂释放度时，第一个取样点控制释放量在多少以下？30%

第十三章缓控释制剂02

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