撰稿：单俊民 责编：宁德科 语音：单俊民
大家好，欢迎来到HPC药闻药事-RA频道。在第二讲中我们提到，FDA的立法从另外一个侧面反映了所处时代所面临的的危机，进入1990S，新药创新能力的不足逐渐上升为FDA所面临的最大挑战，直至今天，新药的创新仍是FDA和制药工业的主题。
这就是本期我们的关注点，FDA为加速新药的开发和审批，先后推出了加速审批、快速通道、优先评审以及“突破性疗法”等多种渠道以缩短药品（尤其是未满足市场需求的药品）审批时间，曾创造了从收到NDA申请到批准上市只花了4天的神话。
一、FDA的4种新药审评通道
FDA共有4种新药审评通道：加速审批(Accelerated Approval)、优先审评(Priority Review)、快速通道( Fast Track)、突破性疗法通道(Breakthrough)。
1. 加速审批(Accelerated Approval)
始创于1992年，后在2012年通过《FDA安全与创新法案》（FDASIA ）section 901修订。
加速审批的目的在于，加快用于治疗严重疾病（Serious Conditions）并且解决未满足的医疗需求（Unmet Medical Need）的药品通过评价替代终点（Surrogate Endpoint）或中间终点（Intermediate Endpoint）来提前获批上市，FDA要求产品获批后需要在急救治疗过程中继续收集临床证据，并最终满足一般审评的要求。批准的关键在于存在合理并能够测量的“替代终点”，研究者需要通过试验来证明替代终点可以可靠地预测临床终点。
2. 优先审评(Priority Review)
1992年还有一个在加快药物评审改革并使FDA机构快速壮大的里程碑法案，这就是《PDUFA》，相信小伙伴应该都记得，今天CFDA的一些举措也借鉴于此。
为加快一些治疗严重疾病的药物开发，在1992年《PDUFA》中还第一次提出优先审评的概念；在2002年《FDA修正法案》（FDAAA）中进一步规范为标准审评时间为10个月，优先审评为6个月；至2007年的《FDAAA》，进一步将优先审评券制度纳入其中。
优先审评适用于所有可能优于现有治疗手段的目标药物，不仅针对适应症为严重疾病的药物，也适用于治疗普通疾病的药物。例如：
（1）治疗严重疾病，如果获批将显著改善治疗的安全性或有效性；
（2）按照儿科研究报告提出标签变更的补充申请；
（3）药物已被认定为合格传染病药物；
（4）在评审中使用了优先审评券的药物。
3. 快速通道( FastTrack)
始于1997《FDA现代化法案》（FDAMA） section 112增订，并通过2012年《FDA安全与创新法案》FDASIA section 901修订。
该审评方式主要适用于：（1）用于治疗严重疾病，且临床前和临床数据表明有解决未满足临床需求的可能性；（2）或该药物已被认定为合格传染病产品。
在药物研发的任何阶段，制药企业可以主动申请快速通道审评。对进入快速通道的药物，FDA将进行早期介入，就哪些试验该做哪些试验可以不做等内容提出指导意见，以达到让该产品在研发过程中少走弯路，加快整个研发过程的效果。另外，制药企业还可分阶段递交申报资料，而不需要一次性递交全部材料才进行审评。
4. 突破性疗法(Breakthrough)
是FDA于2012 年通过《FDASIA 》section 902首创的一种新药审评方式，2013年首次被使用。
“突破性疗法”的认定需满足两个条件：药物适应症是严重或致死性疾病+有证据显示目标药物在某一重要临床终点上明显优于现有药物。
与快速通道一样，都是为了加速严重或致死性疾病药物的研发与审批，而不同点在于取得认定所需要提供的证据：突破性疗法需要提供初步临床证据表明药物对于临床重要终点有了实质性的提高，而快速通道则不需要一次性提交材料。因此，突破性疗法通道的认定比快速通道更加严格，享有快速通道的所有优势，能得到FDA更加密切的指导。
小结：
s 可加快审评提前上市的新药往往具有以下特点：1）用来治疗一些严重或危及生命的疾病；2）填补了未满足的医疗需求；3）与现有药物相比，在安全性或有效性方面得到显着改善。
s 加速审批的本质是创新药物审批流程，允许药物以替代终点或中间终点来提前获批上市；优先审评是规定并缩短了特定药物上市的审评时间；快速审评和突破性疗法的本质则是FDA人员提前介入审评，并指导药物开发。简而言之，从本质上看，加速审批是FDA对批准途径的创新，而另外三个通道则是FDA对药物审批途径的资格认定。
图示：本图展示了2006-2016年FDA批准的NME（新分子实体）药物审评的占比和审评时间。
审评时间和占比：Breakthrough（标准审评）
二、美国的孤儿药政策
实际中，这几种加速审评的通道并不单一使用，一个药物的开发过程往往可能获得不止一种加速程序。在此，我们不得不说一下美国孤儿药的开发。
美国在1983年就通过了孤儿药立法案，至今做过多次修订，从法规政策体系来讲相对完善。孤儿药法案以及鼓励政策也为企业开发孤儿药带来了动力。
孤儿药顾名思义是指治疗“罕见病”的药物，其最大的特点：一是患者少而经常无药可用，二是经常是严重的、威胁到患者生命的疾病。基于这两点，基本上上述绿色通道孤儿药均适用，不仅如此，美国的孤儿药鼓励政策还很多，简单罗列如下：
（1）税务优惠(Tax Credit)：开发者可享受50% 孤儿药临床研究费用，20年有效。
（2）免除NDA审批费（User Fee）：每个药200万美元以上
（3）R&D补助：FDA对孤儿药的补助预算约为$1410万/财政年，I期临床研究最多可拿到 $25万/年 x 3年的补助；II、III期临床最多可拿到 $50万/年 x 4年的补助。
（4）7年行政保护（市场独占）：在行政保护期间，FDA不再受理具有同样适应症的同一分子结构。市场独占期从NDA/BLA批准开始算起，不受该药的专利状况影响。
（5）优先评审券（Priority Review Voucher，PRV）：
我们在上面提到，FDA从2007年开始执行优先审评券制度，对开发某些热带疾病和儿童罕见病的开发厂家，给予发放优先审评券。发放的标准：1.在FDA的治疗清单范围内，2.必须是第一个治疗清单中的原研创新药。
优先审评券的价值：1.使用可使评审周期缩短，即使用后药物可以直接进入优先审评通道，审评时间从10个月缩短至6个月；2.可以转让，热带病类药的优先审评券只能转让1次，儿童罕见病类药的PRV可以不限次数转让。例如艾伯维、赛诺菲曾分别花费3亿5000万美元和2亿4500万美元各购进1张PRV。
图示：孤儿药比常规药物在开发成功率方面有更高的比例（25.3%：8.7%）
附 观点：审评提速不应降低对药物安全性、有效性的把控
药品监管机构的使命是保证药品安全、有效、可及。在可及方面，从上世纪80年代药品审评积压至今，FDA一直被诟病。为此，美国在适度放松监管，刺激医药市场的发展方面做了很多努力和变革，这些特殊的审评通道仅是其中之一。
2016年年底，时任美国总统奥巴马签署生效的“21世纪治愈法案”（21st Century Cures Act），是新药开发立法的又一个里程碑，不仅进一步推动FDA对新药评审的改革，也赋予国立卫生研究院（NIH）更多的研究资源，促进基础医疗研究的发展。“21世纪治愈法案”主要包括两个目标，一是进一步改革药品监管流程，尤其缩短那些治疗亟需药品的审批；另一个是加强基础医疗研究，鼓励医学创新。“21世纪治愈法案”要求FDA进一步整合药品监管流程，强调患者在药品审批中的作用。赋予药品审批更多弹性，比如对抗生素的评审可以采纳小型临床实验结合临床前结果，接受生物标记或其它替代临床终点（surrogate endpoints）。
现任美国总统特朗普要求FDA加快新药的审批速度，并力荐主张药监机构改革的Scott Gottlieb出任FDA局长。虽然过半的新药是基于临床替代终点指标批准的（加速审评），但对于新药审批的加速，在业界一直是存在着争议和非议的话题。
例如，耶鲁大学医学院的研究人员Joseph Ross教授调查发现：通过FDA加速审批通道获批上市的新药的不良事件发生率相对更高，这些新药通常以替代指标为主要终点。Rose表示，替代指标的使用是目前提高新药审评效率政策中最常见的措施。《21世纪治愈法案》鼓励FDA进一步支持替代指标的使用，但在药物上市后，可能会带来一些问题。出人意料的是，研究发现，审批周期少于200天的新药更不容易出现安全性问题。作者推测，这可能是因为这些新药递交的材料提供了更清晰的安全性证据，审批速度自然也就加快。虽然这份调查研究并未得到官方回应。
FDA在现行政策环境下，为急需的药物上市审批开辟了各种各样的绿色通道，使创新药物更加可及。2015至今，CFDA也轰轰烈烈地进行着号称中国药监史上最深刻的改革，借鉴学习欧美经验，以期中国民众能够与世界同步使用上最新最先进的药物。但对监管机构而言，无论FDA、CFDA抑或其他药监机构，都不应降低或放宽那些缺乏安全性、疗效性证据的药物的上市标准。
好，我们今天的话题到此结束，欢迎通过微信公众号HPC药闻药事，与我们保持联系和互动交流，我们下期再见。
用户评论