撰稿：宁德科 责编：宁德科 语音：孟子钧
大家好，欢迎来到HPC药闻药事-RA频道。通过之前的文章，我们了解了FDA基本的组织架构和人员分布，以及FDA监管产品的范围。
当上市申请人开发一种新的产品，如新药、仿制药、生物制品、医疗器械以及食品等等，如果需要在美国上市，均需要经过一序列科学监管的流程以证明产品的风险和收益。在此过程中，FDA采用科学审评、有条件批准、现场检查、广告监督、实验室检测、上市后不良反应监测等手段，确保产品合乎美国法律法规的要求。有兴趣的小伙伴可以在前面文章《简述美国药品相关法律、法规与指南》，去了解FDA如何通过法律、法规、指南来确保产品的安全有效。
FDA对产品的监管采用了成熟完善的“上市许可持有人（MarketingAuthorization Holder，简称MAH）”制度，MAH制度的核心是指拥有产品技术的研发机构、科研人员、生产企业等主体，通过提出上市许可申请并获得产品上市许可批件，对产品质量在其整个生命周期内承担主要责任。参照FDA，中国也正在开始进行MAH制度的变革。本章节将重点阐述药品和医疗器械在FDA上市的法规路径。
下图展示了FDA标准的新药开发及注册申报流程。从新药开发的角度，图中所示的4个会议、4期临床、2次申报递交，是新药开发最具有代表性的里程碑事件，对申办者意义重大。
图1： FDA新药开发标准流程 图片来源：国际药政通道
备注：
Ⅰ期——初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
Ⅱ期——治疗作用初步评价阶段。
Ⅲ期——治疗作用确证阶段。
Ⅳ期——新药上市后应用研究
当前国内到FDA开发的新药，相对前端的也多处于一期和二期临床之间，绝大多数尚处于IND之前。而在IND阶段，最大的挑战则是不被FDA发出“Clinical Hold”，而导致“Clinical Hold”的主要原因有以下几点：
（1） 临床前研究未能证明该药用于人体会是安全的；
（2） 临床前研究未符合GLP及一些其它标准；
（3） 所建议的临床研究计划书不完整、临床研究不安全。
这些原因也反映了一些当前国内研发的现状和困局，好在，CFDA变革快速挺进，加入ICH极大地加速了与国际接轨的进程，更多的药物进入国际化开发的大军。
1. NDA 505（b）1——NDA途径
NDA途径要求申报者进行所有药学研究（Completely new），即需要完成上述图1所示标准新药开发所有流程。适用于新分子实体 (NME) 和 新化学实体（NCE）药物。
2. 505（b）2——也有paper NDA之称
同样也是申报者进行所有药学研究，但与505（b）1不同的是：部分信息为引用的其它研究、文献等，不是由申报者自己完成。适用于：
(1) 原批准药品相同化学成分的新盐基、新酯基
(2) 原批准药品的新配方组成
(3) 原批准药品的新适应症（包括处方药转非处方药使用）
(4) 新剂型、新给药途径、新规格（单位含量）
(5) 两种以上原批准药品的新组合
3. 505（j）——ANDA途径
欲申报制剂在API、剂型、给药途径、标签、质量、检验、适应症全都和已有品种一样，通常通过药物等效性证明与原研一致。适用于仿制药，未来在仿制药专题将进一步阐述。
4. 生物药申请 ——351（a）BLA
与标准的 505（b）1NDA相同，申报者需要进行所有药学研究，需要完成图1中的所有流程。351（a）适用于生物药，包括:疫苗，血液，血液制品及血液制品衍生物，（诊断和治疗用）免疫应答产物，用于移植的人类细胞和组织，基因治疗产品，细胞治疗产品，用于筛选献血者感染的测试手段（如HIV病毒筛选手段）等。
下面两个图标2和图标3，显示了生物药与化学药的不同之处，例如：
图2： 生物药&化学药不同之处
图3：化学药&生物药的分子量比较
例如：阿司匹林180道尔顿，单克隆抗体约150000道尔顿，相差800倍之多。
5. 生物类似物申请——351（k）BLA
生物类似物是生物仿制药的官方称谓。虽然同样是仿制药，但因为生物药与化学药之间的差异，因此，生物类似物和化学仿制药在产品的开发和监管中，除了图2中的一些不同之外，尚有其他诸多不同点。
图4：生物类似物&化学仿制药在开发和监管中的不同
因此，开发的基本流程，351（k）BLA与351（a）BLA都一样，需要经过标准的新药开发流程（如图1所示）。但由于生物类似物的开发需要证明与原研生物药的“相似性”，因此其开发的流程与偏重又与351（a）BLA多有不同。图5和图6显示了351（a）和351（k）BLA开发路径设计以及不同的侧重点，未来的专题中我们将会在详细解读。
图5: 351（a）&351（k）申报package侧重点
图6: 351（k）BLA开发路径设计
6. 医疗器械——510（k）、510（k）豁免和PMA三种途径
根据风险等级的不同，FDA将医疗器械分为三类（Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ），Ⅲ类风险等级最高。对厂商来说，医疗器械想进入美国市场，首先必须弄清拟申请上市产品的分类和管理要求。然后再着手准备申报资料并按一定程序向FDA申报以获取批准认可。通常，医疗器械到美国上市的途径，我们可以简单分成三类：510(K)、510(K)豁免和PMA。
6.1 产品上市登记（PMN : Premarket Notification），即510(k)：
510K是指通过对拟上市产品与已上市产品在安全性和有效性方面进行比较，在得出实质性等同（Substantial Equivalence，简称SE）结论的前提下，进而获得拟上市产品可以合法销售的上市前通告的一条法规路径。做“产品上市登记”所需提交的文件需满足美国法规 FD&C Act第510章节，故通常称“产品上市登记”类的认证为510（K）认证。绝大多数II类，少量I、III类的医疗器械适用于510（k）途径。
510（K）申请的目的是证明申请上市的器械与不受上市前批准(PMA)影响的合法上市器械同样安全有效，即为等价器械。这类产品通常要由申请人提交资料证明其与已上市产品实质性等同（SE），经过FDA审查并取得510K确认信后方可上市销售。
因所涉及的具体情况不同，上市前通告又分为传统510K（Traditional510K）、简略510K（Abbreviated 510K）和特殊510K（Special 510K）三个类型。下面将在表格中给出这三种不同类型申请的具体内容。
图表7： 三种不同类型的510（k）申请
5.2 豁免上市前通告的产品，即510(K)豁免
对于所有类型的医疗器械，企业都需进行企业注册（Registration）和产品列名（Listing）。
绝大多数的I类产品和少量II类产品属于510(K)豁免的产品。这类产品上市无需经过FDA审批，只需生产企业确认其产品符合相关规定，如：产品说明书、标签和包装标识符合21CFR801、809、812的要求，产品设计和生产符合21CFR820的要求等，并由生产企业向FDA提交保证其产品符合GMP的备案表后，这类产品就能够上市销售。
5.3 上市前批准，即PMA（Pre-Marketing Application）
PMA路径下的医疗器械产品，要求合理的安全性和有效性的证明。申请人必须按照21CFR814.20的要求向FDA提出PMA申请并报送相关资料。所有的III类产品和新产品均属于需要经过上市前批准（PMA）方可合法上市。
根据情况不同，PMA申请可分为新的PMA申请和PMA补充申请，其中：
s 新的PMA申请是指申请人对所生产的从未被FDA批准过的III类产品或新产品提出的申请。
s PMA补充申请则是申请人拟对一个已批准PMA申请的产品进行影响安全性和有效性的改变前提出的申请。
对于上述PMA申请，FDA将在收到申请后的45天内，书面通知申请人该申请是否已经被立案审查。如果FDA拒绝立案，将书面通知申请人申请中存在的缺陷及拒绝立案的理由，申请人可以选择按照通知要求补充资料后重新申请，也可以要求重新讨论或者复审；如果FDA决定立案审查，书面通知中将包含该PMA的引用编号和立案日期，并开始为期180天的审查。
对于需要提交临床研究资料的产品，根据其风险程度的不同，又分为具有重大风险的器械（Significant Risk Device）和不具有重大风险的器械（Non-Significant Risk Device）。其中，具有重大风险的器械在进行临床研究前，试验发起人必须向FDA和机构审查委员会（InstitutionalReview Board，简称IRB）提出申请，在经这两个机构审查并获得批准后，临床研究方可开展。而不具有重大风险的器械在进行临床研究前，试验发起人只需向IRB提出申请，经审查获得批准后临床研究即可开展。在美国，有10%-15%的II类产品在申请上市前通告（510K）及全部III类产品在申请上市前批准（PMA）时，都必须提交临床研究资料。
最后给大家附了一个决策树，通过决策树，你可以大概了解到FDA监管下的医疗产品上市的基本途径。好，今天我们的专题到此结束，欢迎通过微信公众号HPC药闻药事，与我们保持联系和互动交流，我们下期再见。
图表8： 药品/医疗器械开发决策树
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